SPP 1463:  Epigenetic regulation of normal hematopoiesis and its dysregulation in myeloid neoplasia

• Fachliche Zuordnung: Medizin
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 130238942

Die Epigenetik von Krebserkrankungen ist ein Forschungsbereich, der die Entwicklung von neuen und innovativen Technologien vorantreibt, um genomweit epigenetische Muster, die Entdeckung und Entwicklung von Medikamenten und neue therapeutische Ansätze, die an krebsspezifischen epigenetischen Defekten ansetzen, zu erforschen. Dabei haben sich myeloische Krebserkrankungen wie die Akute Myeloische Leukämie (AML) und das präleukämische Myelodysplastische Syndrom (MDS) als sehr gute Modelle zur Erforschung des malignen (Epi-)Genoms erwiesen.
Der Grundstein für die Erforschung der Epigenetik von Krebserkrankungen wurde durch die Verbindung dreier Forschungsbereiche gelegt. Zum Ersten ermöglicht der technologische Fortschritt inzwischen genomweite Analysen epigenetischer Veränderungen in myeloischen Zellen. Zum Zweiten führte das verbesserte Verständnis epigenetischer Mechanismen in nicht-transformierten Zellen zu der Herausforderung, die spezifischen epigenetischen Vorgänge in Tumorzellen zu identifizieren und zu untersuchen, ob sie für diagnostische, therapeutische und prognostische Ansätze geeignet sind. Zum Dritten werden sowohl die klinischen Erfahrungen mit Medikamenten, die sich zurzeit noch im Genehmigungsverfahren befinden, als auch die Möglichkeit, Patientenproben mit Hinsicht auf Veränderungen in den epigenetischen Markern zu untersuchen, wesentlich dazu beitragen, epigenetische Strategien in myeloischen Tumoren zu verstehen und sie nutzbar zu machen. Diese drei sich überschneidenden Bereiche führen zu einem neu entstehenden Forschungsfeld: epigenetische Mechanismen, Ereignisse und Therapieansätze in myeloischen Neoplasien.
Dieses Schwerpunktprogramm soll dazu beitragen, epigenetische Mechanismen, die die Genexpression in der normalen Hämatopoese und in myeloischen Neoplasien (vor allem Akute Myeloische Leukämie und Myelodysplastisches Syndrom) regulieren, besser zu verstehen und dieses Verständnis in neue und effektivere Therapien umzusetzen. Um das zu erreichen, haben wir die folgenden fünf Ziele formuliert: (1) Definition des Epigenoms normaler und myeloischer leukämischer hämatopoetischer Zellen mittels (epi-)genomweiter, globaler Untersuchungsmethoden; (2) Analyse der epigenetischen Regulation der hämatopoetischen Stammzelleigenschaften und myeloischer Differenzierung; (3) Untersuchung wichtiger myeloischer Transkriptionsfaktoren und myeloischer leukämiespezifischer Fusionsgene und somit ihrer Bedeutung als epigenetische Modifikatoren; (4) Suche nach neuen genetischen und epigenetischen Veränderungen in primären myeloischen Leukämien und Präleukämien; (5) Entwicklung präklinischer Modelle für epigenetische Therapieansätze bei myeloischen Neoplasien.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme

Projekte

• Analyse zur epigenetischen Inaktivierung von Tumor Suppressorgenen auf Chromosom 7q bei der Akuten Myeloischen Leukämie (Antragsteller Döhner, Hartmut ;  Plass, Christoph )
• Charakterisierung der Bedeutung des PIWIL4 als neuer epigenetischer Faktor bei der akuten myeloischen Leukämie (Antragsteller Buske, Christian ;  Rawat, Ph.D., Vijay Pal Singh )
• Computer-basiertes Modell der epigenetischen Regulation von myeloider Differenzierung während der Homöostase und maligner Transformation (Antragsteller Galle, Jörg ;  Löffler, Markus )
• Die Bedeutung der Hemmung von DNA Methyltransferasen und der DNA Methylierung für das Therapieansprechen bei Akuter Myeloischer Leukämie (Antragsteller Müller-Tidow, Carsten )
• Die Rolle der TET-Proteine bei myeloischen Neoplasien (Antragsteller Bohlander, Stefan Klaus ;  Leonhardt, Heinrich ;  Spiekermann, Karsten )
• Entwicklung integrativer Methoden für die Analyse epigenetischer Daten zur Hämatopoiese bei myeloiden Neoplasien (Antragsteller Brors, Benedikt )
• Epigenetik des nukleären Onkoproteins Ski in der AML (Antragsteller Neubauer, Andreas )
• Epigenetische Dysregulation der Transkriptionsfaktor NF-E2 Expression in der Pathophysiologie Myelproliferativer Neoplasmen (Antragstellerin Pahl, Heike L. )
• Epigenetische Fehlregulation des CREBBP-Onkoproteins und der Mikro-RNA-Transkription bei der juvenilen myelomonozytären Leukämie mit hohem Rezidivrisiko (Antragsteller Flotho, Christian )
• Epigenetische Konsequenzen der Expression von MLL Fusionsproteinen (Antragsteller Slany, Robert )
• Funktionelle Analyse der fehlerhaften DNA Methylierung bei akuter myeloischer Leukämie (Antragsteller Rehli, Michael )
• Funktionelle Analyse der KDM6A Histondemethylase während der HSC-Entwicklung und Leukämogenese (Antragsteller Becker, Matthias ;  Müller, Albrecht M. )
• Funktionelle Untersuchung von DNA Methylierungskontrollierten Leukämiestammzellgenen (Antragsteller Andrade-Navarro, Ph.D., Miguel ;  Rosenbauer, Frank )
• Funktionelle Untersuchungen zur Rolle der H3K4 Methyltransferasen bei myeloider Neoplasie (Antragstellerinnen / Antragsteller Kranz, Andrea ;  Stewart, Adrian Francis )
• Funktionsanalyse von somatischen Tumormutationen in humanen DNA Methyltransferasen (Antragsteller Jeltsch, Albert )
• Kombinierte epigenetische Therapie der Akuten Myeloischen Leukämie: translationale Untersuchungen der in vivo Induktion von Genexpression und DNA-Demethylierung (Antragsteller Lübbert, Ph.D., Michael )
• Koordinationsfonds (Antragsteller Lübbert, Ph.D., Michael ;  Plass, Christoph )
• Regulation der RUNX1 Aktivität durch die Protein-Arginin-Methyltransferase 6 (Antragsteller Lausen, Jörn )
• Reversible Histon-Acetylierung und ihre Inhibitoren in myeloischen Neoplasien (Antragsteller Jung, Manfred )
• Vergleichende Charakterisierung von Azacytidin-induzierter RNA- und DNA-Demethylierung in Knochenmarksleukämien (Antragsteller Lyko, Frank )

• Sprecher: Professor Dr. Michael Lübbert, Ph.D.; Professor Dr. Christoph Plass