Antigen-spezifische Erkennung von intestinalen Kommensalen durch regulatorische und Effektor- T Zellen

• Antragsteller: Dr. Gernot Sellge
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 182416751

Toleranz gegenüber Nahrungsmittel und kommensalen Bakterien ist von zentraler Bedeutung, um die intestinale Homöostase aufrecht zu erhalten. Nahrungsmittelproteine aktivieren normalerweise nicht das angeborene Immunsystem und induzieren häufig die Ausbildung von Antigen-spezifischen regulatorischen T Zellen, die Effektorimmunantworten lokal und systemisch unterdrücken. Dieser Effekt, die „orale Toleranz“, wird in Tierversuchen und klinischen Studien genutzt, um Toleranz gegenüber Umwelt- oder Autoantigenen zu erzeugen und so Allergien und Autoimmunerkrankungen zu therapieren. Im Gegensatz zu Nahrungsmittelantigenen tragen Florabakterien molekulare Motive, die Rezeptoren des angeborenen Immunsystems aktivieren können. Eine symbiotische Koexistenz der intestinalen Mikroflora und des Wirtes setzt eine intakte intestinale Barriere und ein Immunsystem, welches in der Lage ist Toleranzantworten zu induzieren, voraus. Das adaptive Immunsystem erkennt in der Homöostase Florabakterien und produziert Antigenspezifisches IgA, welche die Translokation von Kommensalen vermindert. Flora-spezifisches IgG and Effektor T Zellen werden bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen gefunden, was für eine gestörte Immunetoleranz spricht. Allerdings zeigen neuere Studien, dass die Mikroflora in der Homöostase neben regulatorischen T Zellen auch Effektor T Zellen, insbesondere Th17 Zellen, induziert. Ob diese Zellen Antigenspezifisch sind und was ihre funktionelle Rolle ist, bleibt weitgehend ungeklärt. Im Rahmen dieses Projektes möchten wir folgende Fragen beantworten: A) Induziert die kommensale Mikroflora Antigen-spezifische T Zell Antworten, und wenn ja, welches sind die molekularen Mechnismen, die den T Zell Funktionszustand bestimmen? Weiterhin wollen wir untersuchen, ob die Eigenschaften verschiedener kommensaler Spezies bzw. Subspezies und/oder die subzelluläre Lokalisation des Antigens wichtig für die Ausbildung von Effektor vs regulatorischen T Zellen ist. B) Haben Flora-spezifische T Zellen einen Einfluss auf die Wirt/Mikroflora Koexistenz? Diesbezüglich wollen wir untersuchen, ob Antigen-spezifische T Zellen die Zusammensetzung der Flora und/oder ihre Translokation in das Gewebe beeinflussen. C) Was ist die spezifische Rolle von migratorischen und residenten dendritischen Zellen im Rahmen der Induktion von Flora-spezifischen Effektor und regulatorischen T Zellen. Wir sind überzeugt, dass die vorgeschlagen Studie dazu beitragen wird, die Mechanismen der Immuntoleranz vs aktiver Immunität gegenüber luminalen Antigenen besser zu verstehen und somit helfen wird, neue Therapieansätze zu identifizieren. Insbesondere soll ergründet werden, ob unterschiedliche Kommensalen als Antigen-Träger genutzt werden können, um immunologische Toleranz oder alternative aktive Immunität zu erzeugen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen