Auswirkungen einer sAPPalpha-Behandlung auf das Proteom von primären murinen Neuronen.

• Antragstellerin: Dr. Daniela Hartl, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 183345740

Lösliches alpha-APP (sAPPalpha) ist ein Spaltprodukt des Amyloiden Precursor Proteins (APP) und hat eine neurotrophe Wirkung. Es wird daher vermutet, dass sAPPalpha den neurotoxischen Effekten von Aß, einem anderen APP-Spaltprodukt, das eine Kernrolle bei der Entstehung der Alzheimer Krankheit (AK) innehat, entgegenwirken kann. Im Gehirn von Alzheimerpatienten liegt sAPPalpha in einer verminderten Konzentration vor, was auf einen Verlust der positiven Effekte von sAPPalpha im Zuge der AK hinweist. Die genauen molekularen Mechanismen die der Wirkung von sAPPalpha zugrunde liegen sind bis heute nicht bekannt. Die Analyse der biologischen Funktionen von sAPPalpha ist daher von großer Bedeutung für die Erforschung der AK und für das Verständnis normaler Gehirnfunktionen. Im Rahmen meines bereits bewilligten Projekts habe ich das Proteom von mit sAPPalpha behandelten Neuronen untersucht. Interessanterweise habe ich hierbei einen besonders deutlichen Effekt von sAPPalpha auf die CDK5-Signalkaskade festgestellt. Dieses Ergebnis konnte ich mit Hilfe der Western-Blotting Methode bestätigen. Sowohl CDK5 selbst als auch mehrere CDK5-assoziierte Proteine lagen in den behandelten Neuronen in ihrer Expression verändert vor. Spannend ist auch, dass meine bisher erzielten Resultate auf einen komplexeren Mechanismus hinweisen denn CDK5 war in den mit sAPPalpha behandelten Neuronen nicht nur in seiner Expression verändert, sondern auch hinsichtlich seiner subzellulären Lokalisation. Eine detaillierte Untersuchung der durch sAPPalpha induzierten Veränderungen in den primären Neuronen, wie sie in dem hier vorgestellten Verlängerungsantrag beantragt wird, wird die genaue Rolle von sAPPalpha bei der Regulation von CDK5 und dem dabei entstehenden Phänotypen aufklären Die Studie wird somit einen wichtigen Beitrag leisten, die Rolle von sAPPalpha bei der Entstehung der Alzheimerkrankheit aufzuklären.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen