Strukturelle und funktionelle Charakterisierung des RAI2 Proteins

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Klaus Pantel; Professorin Dr. Harriet Wikman-Kocher, Ph.D.; Professor Dr. Matthias Wilmanns, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 218826742

Der Ausgangspunkt für die Ausbildung von Fernmetastasen - die Haupttodesursache bei soliden Krebserkrankungen - ist die Disseminierung einzelner Tumorzellen in sekundäre Organe. Die Präsenz disseminierter Tumorzellen (DTCs) im Knochenmark von Krebspatienten stellt einen unabhängigen Prognosefaktor für das Auftreten eines metastatischen Rezidivs bei verschiedenen Tumorentitäten dar. In der vorangegangenen Förderperiode ist es uns gelungen, durch die Erstellung von Genexpressionprofilien von Brust-, Darm- und Lungentumoren bestimmte Gene zu identifizieren, die mit dem Knochenmarkstatus assoziiert sind. Eines der identifizierten Kandidatengene ist das RAI2-Gen (Retinoid Acid Induced 2), dessen genaue biologische Funktion bisher nicht bekannt ist. Die RAI2-Genexpression ist in Primärtumoren von Knochenmark-positiven Krebspatienten signifikant herunterreguliert. Außerdem korreliert eine niedrige RAI2-Expression mit einem signifikant verkürzten Langzeitüberleben von Krebspatienten. Darüber hinaus zeigen sowohl unsere ersten funktionellen Untersuchungen als auch bioinformatische Analysen, dass eine Hochregulation der RAI2-Transkript- Expression mit der Induktion von Seneszenz assoziiert ist. Unsere gegenwärtigen Ergebnisse deuten 3 darauf hin, dass insuffiziente Seneszenz im Primärtumor die Disseminierung von Tumorzellen begünstigt. Ferner nehmen wir an, dass eine deregulierte RAI2-Proteinexpression für das Auswachsen von Fernmetastasen oder für die Kontrolle der Tumorzell-Dormanz von Bedeutung sein könnte. Das vornehmliche Ziel des beantragten Projektes ist daher eine umfangreiche funktionelle Charakterisierung des RAI2-Genpoduktes im biologischen Kontext der Tumorzelldisseminierung. Ferner wollen wir ermittelt, ob das RAI2-Genprodukt eine mögliche Zielstruktur zur Kontrolle der Dormanz von Tumorzellen darstellen könnte.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen