Servicenavigation

Detailseite

Zurück

Projekt Druckansicht

KFO 286:  Defekte in der zellulären DNA Damage Response als Ziel für neue, personalisierte CLL-Therapien

Fachliche Zuordnung Medizin
Förderung Förderung von 2013 bis 2022
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 226262100
 
Die Behandlung der chronisch lymphatischen Leukämie (CLL) durchläuft momentan einen fundamentalen Wandel. Neue Medikamente mit limitierter Toxizität, wie z.B. Ibrutinib, Idelalisib oder Venetoclax, hemmen definierte Zielmoleküle und erzeugen eindrucksvolle Ansprechraten und teilweise dauerhafte Krankheitskontrolle. Diese neuen Medikamente werden möglicherweise in der Zukunft die Chemotherapie vollständig verdrängen. Trotz dieser eindrucksvollen Erfolge bleibt ein wesentliches klinisches Problem weiterhin bestehen: Die (erworbene) Resistenz gegen diese neuen Medikamente, speziell in genetisch-definierten Hoch-Risiko Kollektiven. Resistenz gegen Chemotherapie und die neuen Medikamente ist eng assoziiert mit molekularen Defekten in der zellulären DNA Schadensantwort. Neben diesen Defekten in der DNA Schadensantwort konnten kürzlich weitere rekurrente Aberrationen identifiziert werden, die mit einer Resistenzentwicklung in der CLL assoziiert sind. Diese betreffen Mutationen im NF-kB-, KRAS/MAPK- und PI3K/AKT Signaling, im B Zell Rezeptor- und Toll-like Rezeptor Signaling, sowie im RNA Metabolismus und Splicing.Auf den Ergebnissen der ersten Förderperiode aufbauend, zielen die individuellen Projekte nun auf die Identifikation von therapeutisch adressierbaren molekularen Abhängigkeiten, die mit Defekten in der DNA Schadensantwort in der CLL assoziiert sind, ab. Unsere Ergebnisse werden das molekulare Verständnis der CLL Leukämogenese erweitern und zur Entwicklung von neuen therapeutischen Ansätzen führen, um genetisch definierte Hoch-Risiko CLL Patienten besser behandeln zu können. Die KFO-286 profitiert dabei von der komplementären Expertise ihrer Mitglieder. Verschiedene Moleküle, die in der DNA Schadensantwort eine Rolle spielen wurden von Mitgliedern dieser KFO identifiziert oder charakterisiert. Wir profitieren überdies von einer Reihe von relevanten in vivo Modellen, die es uns erlauben kritische Pathways der CLL Leukämogenese in vivo zu studieren. Neben dieser vorbestehenden Expertise haben wir unser experimentelles Knowhow über strategische Recruitments weiter substantiell ausgebaut. Insbesondere haben wir uns im Bereich der Epigenetik und des durch SF3B1 Mutationen mis-regulierten Splicings (RP8) und im Bereich des Hochdurchsatz Drug Screenings und Apoptose Signalings in der CLL (RP7) verstärkt. Weiterhin haben wir einen wesentlichen Fokus auf die klonale Evolution der CLL gelegt. Wir haben unser Zentralprojekt 2 (Functionelle Genomik) durch die Rekrutierung von M. Peifer neu ausgerichtet und untersuchen nun die klonale Evolution der CLL mittels Genome Sequencing und innovativen bioinformatischen Ansätzen. Die CLL ist hierfür eine nahezu ideale Modell-Erkrankung, da serielle "Biopsien" der malignen Erkrankung durch einfache Blutentnahmen problemlos möglich sind.
DFG-Verfahren Klinische Forschungsgruppen

Projekte

 
 

Zusatzinformationen

© 2024 DFG Kontakt / Impressum / Datenschutz

Textvergrößerung und Kontrastanpassung