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Projekt
Entschlüsselung der Rolle von Cyclin-T1 bei der Plastizität menschlicher Immunzellen - Erkenntnisse von Kindern mit entzündlichen Darmerkrankungen (A05)
Fachliche Zuordnung
Gastroenterologie
Förderung
Förderung von 2013 bis 2024
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 210592381
Unsere genetische Analyse der größten internationalen Kohorte von “very early onset inflammatory bowel disease (VEO-IBD)” hat die Inaktivierung in Cyclin-T1, welches als regulatorische Untereinheit der „cyclin-dependent kinase 9“ (CDK9) die Transkriptionselongation reguliert, als neue genetische Einheit in drei nicht verwandten Familien, identifiziert. Hier schlagen wir vor, die Mechanismen der Immundysregulation und Entzündung in T-Zellen oder Makrophagen bzw. in humanisierten Mäusen zu untersuchen, welche mit hämatopoetischen Vorläuferzellen rekonstituiert wurden oder Immunzellen des Patienten bzw. vergleichbare mittels CRISPR/Cas9 veränderten Zellen erhielten. In diesen Systemen werden wir Differenzierung und Aktivierung, Signal Transduktion sowie Zytokin- und Chemokinprofile der Immunzell-Untergruppen in lymphoiden und intestinalen Geweben durch hoch-dimensionale Immunphänotypisierung und transkriptionelles „Profiling“, sowie Entstehung von spontaner oder chemisch-induzierter Darmerkrankung untersuchen. Wir postulieren hierbei, dass unsere Studien der monogenetischen VEO-IBD mechanistische Einsichten in die Rolle von Cyclin T1 in humaner Immunzellplastizität generiert und eine Hilfe zum Vorhersagen von Effekten und Toxizitäten von Therapien, die CDK9 als Ziel haben, bietet bzw. zur Entdeckung von Biomarkern und therapeutischen Zielen für seltenere und verbreitetere Immunerkrankungen führen wird.
DFG-Verfahren
Sonderforschungsbereiche
Antragstellende Institution
Ludwig-Maximilians-Universität München
Teilprojektleiter
Professor Dr. Christoph Klein, bis 12/2020; Dr. Daniel Kotlarz, seit 1/2017
