Molekulare Mechanismen zur Interaktion des Helicobacter pylori Typ IV Sekretionssystems mit alpha5/ beta1 Integrin

• Antragsteller: Professor Dr. Rainer Haas
• Fachliche Zuordnung: Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 242589219

Pathogene Bakterien wie Helicobacter pylori, Legionella pneumophila, Brucella suis, Bordetella pertussis oder Bartonella henselae entwickelten im Laufe der Evolution spezielle molekulare Maschinen, die TypIV Sekretionssysteme (T4SS), um Organe zu kolonisieren, das Wirts-Immunsystem anzugreifen oder zu unterlaufen. H. pylori ist ein Gram-negatives Bakterium, das bei der Hälfte der Weltbevölkerung den menschlichen Magen besiedelt. Etwa 20% der Infizierten erleiden Geschwüre und 2-3% maligne Neoplasien. H. pylori wurde deshalb von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) als ein Gruppe 1 Karzinogen eingestuft. Stämme die mit schwerwiegenden Erkrankungen assoziiert sind tragen das cytotoxin-assoziierte Gen A (cagA). CagA stellt ein einzigartiges Protein dar, das von der cag-Pathogenitätinsel stammt (cagPAI). Das von der cagPAI codierte T4SS besteht aus 28 Proteinen und ist für die Injektion von CagA in die Wirtszelle notwendig. Nach der Translokation wird CagA von der Src Kinase phosphoryliert und kontrolliert die Signalübertragung in der Zelle, wobei Karzinome induziert werden können. CagA ist deshalb der wichtigste Faktor der Krebsauslösung durch Helicobacter pylori und wird als Paradigma der bakteriellen Karzinogenese angesehen. Der Mechanismus der Injektion von CagA durch das cag T4SS ist noch wenig verstanden. Das T4SS benutzt beta1 Integrin als Wirtszellrezeptor zur Translokation von CagA.Die Zielsetzung des vorgeschlagenen Forschungsprogramms ist die Aufklärung der strukturellen und molekularen Basis der beta1 Integrin Nutzung durch den H. pylori T4SS Komplex. Unser Forschungsprogramm stützt sich auf neuartige Entwicklungen unserer drei Gruppen und verbindet strukturelle Studien (Röntgenstrukturanalyse, Kristallographie, Elektronenmikroskopie) mit Interaktionsstudien und zellbasierten Assays. Das Forschungsprojekt basiert auf der gemeinsamen Arbeit unserer drei Gruppen die 1) zu etablierten Protokollen zur Proteinreinigung und Interaktionsstudien, 2) zu hochauflösenden CagA Strukturen sowie beta1 Integrin-Bindedomänen, und 3) zu effizienten in vivo Assays zum Studium der funktionellen Bedeutung der Interaktionen, geführt hat.Unser kurzfristiges Ziel ist es, die molekularen und strukturellen Details der Interaktion zwischen Pilusprotein-Komponenten und den beta 1 Integrin Rezeptor zu identifizieren und die Abfolge der Bindungsereignisse die zur CagA Injektion führen aufzuklären. Unsere Gruppen eint eine gemeinsame erfolgreiche Zusammenarbeit und unserere Kompetenzen sind gegenseitig komplementär, was eine umfassende Aufklärung der Integrin Nutzung durch Helicobacter pylori verspricht. Obwohl beta 1 Integrine als Rezeptoren für viele Pathogene fungieren gibt es keine strukturellen Informationen bezüglich dieser Interaktionen. Unser langfristiges Ziel ist es ein besseres Verständnis der molekularen Mechanismen der bakteriellen Infektionen zu bekommen, um neuartige therapeutische Strategien zu entwickeln und diese Infektionen zu bekämpfen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Partnerorganisation: Agence Nationale de la Recherche / The French National Research Agency
• Beteiligte Personen: Privatdozent Dr. Rémi Fronzes, Ph.D.; Privatdozent Dr. Laurent Terradot, Ph.D.