Die Rolle der Proteinkinase Clk2 im hepatischen Glukose- und Lipidmetabolismus

• Antragsteller: Dr. Maximilian Hatting
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 253002145

Für die Pathophysiologie des metabolischen Syndroms spielt die Insulinresistenz eine zentrale Rolle. Die nicht-alkoholische Fettleberhepatitis (NASH) wird dabei häufig als erste Manifestation der Insulinresistenz gesehen. Auf molekularer Ebene kommt es als Folge der Insulinresistenz zur gestörten Signaltransduktion und zu Veränderungen des Glukose- und Lipidstoffwechsels sowie im Verlauf zu einer Entzündungsreaktion und in der Folge zur Leberzirrhose und dem hepatozellulären Karzinom (HCC). In eigenen Vorarbeiten der letzten Jahre wurden die Mechanismen der Signaltransduktion bei Entzündungsvorgängen der Leber intensiv untersucht. Schwerpunkte waren dabei die Untersuchung von Signalwegen zur Entstehung von NASH und der Progression zu Leberfibrose und HCC. Ziel des hier beantragten Stipendiums ist die weitere Fokussierung meiner Forschungsaktivitäten auf den Bereich des Zellmetabolismus und der damit verbundenen Signaltransduktion in der Leber. Das ausgewählte Gastinstitut besitzt eine ausgewiesene Expertise im Bereich der molekularen Stoffwechselbiologie, der beteiligten Signalwege und seiner Metaboliten und untersucht aktuell die Rolle der Cdc like Kinase 2 (Clk2) für den Glukosestoffwechsel. Clk2 ist eine kürzlich beschriebene Proteinkinase des Insulinsignalwegs und ist abhängig vom Energiestatus der Zelle stark reguliert. Unter anderem wird die Aktivität des Transkriptions-Kofaktors PGC1-alpha durch Clk2 gehemmt. Dies führt über eine direkte Phosphorylierung von PGC1-alpha zu einer Unterdrückung der hepatischen Glukoneogenese und eine verminderte Bereitstellung von Glukose durch die Leber. Als Transkriptions-Kofaktor ist PGC1-alpha in die Aktivität des Transkriptionsfaktor PPAR-alpha und damit in Fettsäureoxidation und Lipidmetabolismus involviert. Die genauen Mechanismen dieser Regulation, die intrazellulären Signalwege und auch der Einfluss äußerer Stimuli wie Nahrungsangebot und Stress sind noch nicht hinreichend bekannt. Das vorgeschlagene Gastinstitut verfügt über umfangreiche technische Möglichkeiten und transgene Mausmodelle, die es erlauben, die Aktivität von Clk2 und seinem Substrat PGC1-alpha zu modulieren.Im Rahmen des aktuellen Forschungsvorhabens soll die Relevanz von Clk2 im Zusammenspiel mit PGC1-alpha in unterschiedlichen Stoffwechselsituationen wie Fasten, Fütterung und bei diabetischer Stoffwechsellage analysiert werden. Auf diesem Gebiet besitzt das Gastinstitut eine langjährige Erfahrung. Durch den jetzt beantragten Forschungsantrag soll die bestehende Expertise des Antragstellers im Bereich der metabolischen Signaltransduktion der Leber weiter ausgebaut und ein Wissenstransfer an die RWTH Aachen erreicht werden.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Pere Puigserver, Ph.D.