Funktionalität und Rolle von CARMA2 in Psoriasis

• Antragsteller: Professor Dr. Stephan Hailfinger
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 255227348

Hautläsionen und Arthritis sind typische Symptome von Patienten, die an einer Schuppenflechte (Psoriasis) leiden. Die Ursache für die Krankheit ist ungeklärt und eine Heilung ist zum jetzigen Zeitpunkt nur selten möglich. Ein komplexes Wechselspiel zwischen Immunzellen und Keratinozyten zeichnet die Erkrankung aus. Es gibt eindeutige genetische Risikofaktoren für Psoriasis, die sowohl Gene der Immunabwehr (z.B. HLA-Cw0602* oder IL-23R) als auch Gene betreffen, die den Aktivierungsstatus der Keratinozyten (z.B. CARMA2) beeinflussen.CARMA2 ist in der Lage, den Transkriptionsfaktor NF-kB zu aktivieren, der wiederum proinflammatorische und Zellzyklus regulierende Gene aktiviert. CARMA1 ist ein naher Verwandter von CARMA2 und reguliert die Aktivierung von Lymphozyten. In einer aggressiven Form des diffus-großzelligen B-Zell-Lymphoms wurden CARMA1-Mutationen nachgewiesen, die NF-kB konstitutiv aktivieren. Bei Patienten mit Psoriasis wurden vor kurzem ähnliche Mutationen in CARMA2 entdeckt. Diese Mutationen könnten maßgeblich die Proliferation von Keratinozyten fördern und die für die Krankheit typische Entzündungsreaktion auslösen.In dem vorgeschlagenen Projekt wollen wir untersuchen, ob CARMA2-Mutationen in der Lage sind, die Protease MALT1 zu aktiveren, die essenziell für die CARMA1-induzierte Lymphozyten-Aktivierung ist. Wir gehen davon aus, dass eine MALT1-Inhibiton nicht nur die durch CARMA2 vermittelte Aktivierung von Keratinozyten hemmt, sondern auch die lokale Immunreaktion dämpft und sich somit zu einer wertvollen Waffe gegen Psoriasis entwickeln könnte. Um diese Hypothese zu stärken, werden wir die durch CARMA2 induzierten Signalwege und Gene in Keratinozyten untersuchen und überprüfen, wie diese zur Entwicklung von Psoriasis beitragen. Um mehr über das therapeutische Potenzial von MALT1-Inhibitoren bei der Behandlung von Psoriasis zu erfahren, werden wir den Verlauf der induzierten Psoriasis in Wildtyp-, MALT1- knock-out und MALT1-Protease-defizienten Mäusen verfolgen. Darüber hinaus werden wir zwei in der Literatur beschriebene MALT1-Inhibitoren lokal auf die Haut von Mäusen applizieren und den Krankheitsverlauf untersuchen und dokumentieren. Wir hoffen, dass die beschriebenen Experimente nicht nur zu Erkenntnissen über die molekularen und biologischen Funktionen der Proteine CARMA2 und MALT1 beitragen, sondern auch zu einer neuen Behandlungsstrategie für Psoriasis führen.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen