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Projekt
Einflussnahme des zytoprotektiven Chaperons HSP25/27 auf strukturelle Integrität und autophagischen Abbau chlamydialer Kompartimente
Antragsteller
Privatdozent Dr. Michael R. Knittler
Fachliche Zuordnung
Zellbiologie
Immunologie
Immunologie
Förderung
Förderung von 2014 bis 2018
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 260801578
Chlamydien sind obligat intrazelluläre Bakterien, die sexuell übertragbare Erkrankungen, okulare Infektionen und atypische Pneumonien auslösen. Alle bekannten Chlamydienspezies besitzen einen charakteristischen biphasischen Entwicklungszyklus, der innerhalb einer membranumhüllten nicht-aziden Vakuole, der Inklusion, stattfindet. Chlamydien bedienen sich des Zytoskeletts um verschiedene Aspekte ihres intrazellulären Überlebens, wie die strukturelle Integrität und den physiologischen Bestand ihrer Inklusionen, zu sichern. Chlamydiale Vakuolen werden durch Zytoskelettfilamente, welche die Inklusionen umschließen, strukturell stabilisiert und so ein direkter bakterieller Kontakt zum Zytosol der Wirtszelle sowie eine resultierende Aktivierung zellulärer Abwehrprozesse verhindert. Unsere bisherigen Studien belegen, dass infizierte Immun- und Nicht-Immunzellen eine strukturelle Desintegration der Inklusionen einleiten können. Dies führt zur zytosolischen Freisetzung der Bakterien und einer Autophagie-abhängigen Prozessierung bakterieller Antigene für die T-Zell-vermittelte Immunantwort. Darüber hinaus zeigen wir, dass eine infektionsinduzierte Expression des Chaperons HSP25/27, welches die zelluläre Remodellierung von Zytoskelett-Elementen steuert, entscheidenden Einfluss auf die strukturelle Integrität und intrazellulären Abbau chlamydialer Kompartimente nimmt. Eine detaillierte Untersuchung der HSP25/27-vermittelten Prozesse in Chlamydien-infizierten Zellen ist daher von Bedeutung für das Verständnis wie bakterielle Inklusionen in Zellen attackiert werden und welche Maschinerie an deren Zerstörung beteiligt ist. Ein wichtiges Ziel unserer Studien ist die Aufklärung molekularer und zellulärer Prozesse mittels derer HSP25/27 Einfluss auf den Ausgang zellulärer Chlamydieninfektionen nimmt. Mittels moderner biochemischer, mikroskopischer, zellbiologischer sowie molekularbiologischer Methoden werden wir Untersuchungen zur Funktion von infektions-induziertem HSP25/27 sowie zur Identifizierung/Charakterisierung zellulärer und chlamydialer HSP25/27-Interaktionspartner durchführen. Wir werden Studien zum HSP25/27-vermittelten Einfluss auf bakterielle Effektorproteine des Zytoskeletts, die Integrität und Zytoskelett-Interaktion persistenter und produktiver Inklusionen sowie die bakterielle Genexpression während der Inklusionsauflösung durchführen. Ein weiterer zentraler Punkt unserer Studien beschäftigt sich mit dem funktionellen Zusammenspiel von Desintegration und intrazellulärem Abbau chlamydialer Kompartimente. Hierbei konzentrieren wir uns auf NOD1/2 (Nucleotide-Binding Oligomerization Domain 1/2)-Wege und HMGB1 (High Mobility Group Box 1)-gesteuerte Prozesse zur HSP25/27-Expression und Autophagie. Unsere Untersuchungen zum zytoprotektiven HSP25/27 und seinem Einfluss auf bakterielle Kompartimente werden zum Verständnis des intrazellulären Lebenszyklus von Chlamydien und zur Entwicklung neuer Strategien in der Bekämpfung chlamydialer Infektionen beitragen.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
