Bedeutung der p38 MAPK für die Regulation der ER-Homeostase durch Stearoyl-CoA Desaturase-1

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas Koeberle
• Fachliche Zuordnung: Biochemie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 261036519

Die Stearoyl-CoA Desaturase (SCD)-1 wandelt gesättigte in einfach ungesättigte Fettsäuren (MUFAs) um und ist ein Schlüsselenzym bei Stoffwechselerkrankungen und Krebs. Ungeklärt blieb trotz intensiver Bemühungen, über welche Signalwege SCD-1 zelluläre Reaktionen vermittelt und welche Stoffwechselprodukte dafür verantwortlich sind. Wir spekulierten über eine Co-Regulation von SCD-1 und Stress-aktivierten Proteinkinasen, die beide sowohl Zellstress vermitteln als auch für die Regulation des Zellzyklus bedeutsam sind. Tatsächlich zeigen unsere Vorarbeiten, dass die p38-Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK) - ein Regulator von Zellwachstum und Zellstress - nach spezifischer Hemmung der SCD-1 aktiviert wird. In Folge dessen wird die Unfolded Protein Response (UPR) induziert - eine durch ER-Stress aktivierte Signalkaskade mit dem Ziel die ER-Homeostase aufrecht zu erhalten. Die durch SCD-1 Hemmung vermittelte Aktivierung der UPR wird durch den hochspezifischen p38 MAPK Hemmstoffs Skepinone-L (Koeberle et al., 2011, Nat. Chem. Biol.) verhindert, während andere zelluläre Effekte (z.B. die Glucoseaufnahme) nicht beeinflusst werden, was auf eine spezifische Signalweiterleitung hindeutet. Das Forschungsvorhaben soll die neu entdeckte regulatorische Verflechtung der drei zentralen Signalwege SCD-1, p38 MAPK und UPR bestätigen und die Spezifität und physiologische Relevanz dieses Netzwerkes prüfen. Angesichts der zentralen Bedeutung des ERs für Stoffwechsel, Zellwachstum und die Vermittlung von Stressreaktionen, könnte die Regulation der ER-Homeostase durch SCD-1 über die p38 MAPK wesentlich zum Stress-präventiven und tumorfördernden Potential der SCD-1 beitragen. Darauf aufbauend soll der Mechanismus adressiert werden, über den die Hemmung der SCD-1 die p38 MAPK aktiviert. Die lediglich moderate Auswirkung einer SCD-1-Hemmung auf die Membransättigung sowie die sich abzeichnende Spezifität der Signalkaskade lassen uns vermuten, dass nicht unspezifische Membraneffekte sondern vielmehr intermediär gebildete bioaktive Stoffwechselprodukte beteiligt sind. Tatsächlich, konnten wir in einer vorausgegangenen Arbeit zeigen, dass der Anteil bestimmter Membranlipide mit der proliferationsfördernden Wirkung von MUFAs korreliert (Koeberle et al., 2012, J. Biol. Chem.). Auch hier vermuten wir bioaktive Stoffwechselprodukte aus dem Bereich der Membranlipide als Regulatoren der p38 MAPK. Der von uns angestrebte Nachweis ihrer Vermittlerfunktion würde die Signalweiterleitung durch SCD-1 in ein neues Licht rücken.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen