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Projekt
HCA2-Aktivierung bei Pemphigoid-Erkrankungen - Therapeutischer Effekt und Wirkweise
Antragsteller
Professor Dr. Markus Schwaninger; Professor Dr. Detlef Zillikens (†)
Fachliche Zuordnung
Dermatologie
Förderung
Förderung von 2015 bis 2023
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 269234613
Im Teilprojekt P8 untersuchen wir die pharmakologischen Grundlagen der Therapie von Pemphigoid-Erkrankungen (PD) mit Dimethylfumarat (DMF). Schon im Intestinaltrakt wird DMF in Monomethylfumarat (MMF) umgewandelt, das als Agonist an dem G-Protein-gekoppelten Rezeptor HCA2 (GPR109A) wirkt. Dazu passend fanden wir Hinweise, dass HCA2 die kürzlich beschriebene protektive Wirkung von oral gegebenem DMF in einem Mausmodell der Epidermolysis bullosa acquisita (EBA), einer dem bullösen Pemphigoid ähnlichen Erkrankung, vermittelt. DMF milderte die pemphigoid-ähnlichen Hautveränderungen bei weiblichen Hcar2+/+ Mäusen, hatte aber keinen Effekt in Hcar2-/- Tieren. Entgegen unserer Erwartung waren auch die mit Vehikel behandelten Hcar2-/- Tiere teilweise vor EBA geschützt. Dieser Befund legt nahe, dass HCA2 sowohl schädliche Einflüsse endogener Agonisten als auch die schützenden Effekte von DMF vermittelt. In der 2. Förderperiode wollen wir untersuchen, wie diese scheinbar widersprüchlichen Wirkungen zustande kommen, um die Bedeutung von HCA2 als Wirkort von Pharmaka zu definieren. Als erstes werden wir durch eine Modifikation der Diät die Rolle endogener, mit der Nahrung assoziierter HCA2-Aktivatoren, insbesondere von β-Hydroxybutyrat und Nikotinsäure, überprüfen. Eine Beeinflussung der PD-Pathologie durch die Diät hätte bedeutende Implikationen für die Behandlung von Patienten. Daher wollen wir mittels metabolomischer Untersuchungen nach Hinweisen für eine HCA2-Aktivierung bei Mäusen und Patienten mit PD suchen. Zweitens wollen wir die Zelltypen definieren, die den Effekt endogener und pharmakologischer HCA2-Agonisten vermitteln. Durch eine von uns generierte Mauslinie, die LoxP-Schnittstellen im Hcar2 Locus trägt, ist eine aussagekräftige Testung dieser Frage möglich. Wenn exogene und endogene Aktivatoren nicht auf die gleichen Zellen wirken, könnten die Zellen, die eine protektive Wirkung vermitteln, ein sinnvolles Ziel der Pharmakotherapie sein. Schließlich wollen wir der Frage nachgehen, ob kinetische Besonderheiten die distinkten pharmakologischen Eigenschaften endogener und exogener HCA2-Aktivatoren erklären. Dazu werden wir zunächst den Zeitverlauf der MMF-Plasmakonzentrationen bei PD-Patienten, die an einer klinischen Studie teilnehmen, charakterisieren. Dann werden wir diesen Verlauf der Plasmakonzentrationen in dem EBA-Mausmodell mit subkutan implantierten Pumpen nachstellen.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
