Nichtkodierende RNA-abhängige Therapiestrategien für die Doxorubicin-induzierte Kardiotoxizität

• Antragsteller: Dr. Shashi Kumar Gupta, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 282185944

Doxorubicin, ein bekanntes Chemotherapeutikum aus der Gruppe der Anthrazykline, zeigte eine dosisabhängige Kardiotoxizität in Patienten und führte hier zu Herzversagen. Bisher gibt es keine vielversprechenden therapeutischen Strategien um die Doxorubicin-assoziierte Kardiotoxizität zu reduzieren, da die Bemühungen durch niedrigere Anti-Tumor-Effekte und erhöhtes Risiko für sekundäre Malignome behindert wurden. Deswegen ist es dringend nötig, Therapiestrategien zu entwickeln, welche die Kadiotoxizität reduzieren ohne Anti-Tumor-Effekte zu kompromittieren, um geheilten Patienten ein gesundes Überleben zu ermöglichen. MikroRNAs sind kurze, nichtkodierende RNA Moleküle, die schon in einer Vielzahl verschiedener Krankheitsbilder therapeutisches Potential gezeigt haben. Es gab bisher jedoch noch keine Versuche, mit mikroRNA-basierten Therapiestrategien die Doxorubicin-assoziierte Kardiotoxizität zu reduzieren. Erst kürzlich hat unsere Arbeitsgruppe gezeigt, dass die miR-212/132 -Familie kardiale Hypertrophie- und Autophagiesignalwege reguliert. Weiterhin deuten unsere vorläufigen Ergebnisse darauf hin, dass die miR-212/132-Familie in Kardiomyozyten in vitro durch Doxorubicin-induzierte Atrophie und Autophagie inhibieren kann. Daher ist unser Ziel, Doxorubicin-induzierte Kardiotoxizität durch Überexpression der MikroRNA-Familie 212/132 zu vermindern. Dafür sollen kardiomyozytenspezifische Adenoassoziierte Vektoren (AAV9) verwendet werden. In dem vorgeschlagenen Projekt werden wir ein klinisch relevantes Mausmodell für Doxorubicin-vermittelte Kardiotoxizität verwenden und die miR- 212/132-Familie in vivo AAV9-vermittelt überexprimieren, um die kardiale Funktion zu verbessern und induzierte Atrophie zu verhindern. Eine detaillierte Analyse soll die zugrundeliegenden Mechanismen eines möglich protektiven Effekts der MiR-212/132-Familie aufklären. Die Erkenntnisse aus dem Nagermodell sollen anschließend auf humane, aus pluripotenten Stammzellen differenzierte Kardiomyozyten (iPS-abgeleitete Kardiomyozyten) übertragen werden. Die hier vorgeschlagene Studie könnte zur Entwicklung einer erfolgreichen Therapie in einem Feld führen, in dem es bisher noch keine adäquate Behandlung gibt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen