Funktionelle Charakterisierung genetischer Varianten, die das Immunsystem und Schizophrenie verknüpfen

• Antragstellerin: Dr. Sarah Kim-Hellmuth
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 316802077

Die Funktion krankheitsassoziierter genetischer Varianten zu erklären, ist eine der größten Herausforderungen der modernen biomedizinischen Forschung. Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) haben tausende genetische Varianten identifiziert, die mit einer Vielzahl genetischer Erkrankungen assoziiert sind. Der Großteil dieser Varianten liegt im nicht-kodierenden Bereich des Genoms und übt eine bisher weitgehend unbekannte, regulatorische Funktion aus. Die Charakterisierung dieser regulatorischen Genvarianten ist jedoch von elementarer Bedeutung um die Pathogenese der jeweiligen Erkrankung und Ihrer genetischen Risikofaktoren vollständig zu verstehen und somit neue, personalisierte Therapieansätze entwickeln zu können.Schizophrenie gehört zu den schwersten psychiatrischen Erkrankungen und hat für viele Betroffene tiefgreifende Beeinträchtigungen der sozialen und beruflichen Lebensbewältigung sowie gravierende sozioökonomische Auswirkungen zur Folge. Durch hohe direkte und vor allem indirekte Kosten verursacht Schizophrenie außerdem eine erhebliche volkwirtschaftliche Belastung. Genetische Faktoren gelten als wichtigste ätiologische Komponente für die Entstehung einer Schizophrenie. Umfangreiche GWAS haben dementsprechend eine große Anzahl genetischer Varianten identifiziert, die mit Schizophrenie assoziiert sind. Das Zusammenspiel dieser genetischen Faktoren mit Umwelteinflüssen und die genaue Pathogenese der Schizophrenie sind jedoch weiterhin vollkommen unklar. Der mit Schizophrenie stark assoziierte single nucleotide polymorphism (SNP) rs13107325 wurde in Vorarbeiten der Antragstellerin als response expression quantitative trait locus (reQTL) identifiziert, der die Immunantwort in human Monozyten beeinflusst. Somit stellt dieser SNP eine mögliche Verknüpfung immunologischer Mechanismen mit der molekularen Pathogenese der Schizophrenie dar und soll im beantragten Projekt eingehend charakterisiert werden. Um die zellbiologischen Auswirkungen dieser Risikovariante studieren zu können, wird der SNP mittels CRISPR/Cas Genome Editing in THP1 Zellen eingeführt. Durch Anwendung neuster quantitativer next generation sequencing Methoden sollen transkriptionelle und epigenetische Analysen einen umfangreichen Einblick des molekularen Phänotyps dieses SNPs geben. Die Erkenntnisse können als Grundlage für weitere Studien, zur Entwicklung neuer Medikamente und zur weiteren Aufklärung der molekularen Ursachen der Schizophrenie dienen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Dr. Tuuli Lappalainen