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Projekt
Rolle der Long-Noncoding RNA meg3 bei Entlastung und Reparatur während des kardialen Remodellings
Fachliche Zuordnung
Kardiologie, Angiologie
Herz- und Gefäßchirurgie
Herz- und Gefäßchirurgie
Förderung
Förderung von 2016 bis 2020
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 286251789
Der Einbau mechanischer Pumpen zur Unterstützung derHerzfunktion ist oft die einzige therapeutische Option für Patienten mitprä-terminaler Herzinsuffizienz. LinksventrikuläreUnterstützungssysteme können das Leben der Patienten verlängernund somit auch die Zeit bis zu einer Herztransplantation überbrücken.Das ideale Szenario ist jedoch, dass die Entlastungstherapie zurErholung des kranken Herzens führt, was aber für lediglich 5% derFälle zutrifft. Daher sind neuartige, adjuvante Therapien im Bereichder kardialen Entlastungstherapie dringend erforderlich und solltenTherapiestrategien zur Verhinderung der pathologischenHypertrophie, sowie der verstärkten Fibrose umfassen. Durchintensive Voruntersuchungen konnten wir zwei lange nichtkodierendeRNAs (lncRNA) H19, sowie meg3 identifizieren. Während der 1.Förderperiode wurde insbesondere die anti-hypertrophe Wirkung vonH19 im Mausmodell demonstriert. H19 ist hoch spezies-konserviertund wie wir zeigen konnten, spiegelt sich die murine Genregulationvon H19 unter hypertrophen Bedingungen auch im Schweine- undMenschenherzen wider. Es konnte eine erfolgreichePatentanmeldung zu H19 erfolgen; infolge wurde dieses Target andas Biotech-Unternehmen Cardior Pharmaceuticals GmbHauslizensiert und soll dort nun in die klinische Translation gebrachtwerden. Während die lncRNA H19 vorwiegend im Kardiomyozytenwirkt, zeigt die Inhibition der human-konservierten lncRNA meg3 eheranti-fibrotische Effekte im Myokard der Maus. PräklinischeVorarbeiten zeigen ähnliche Effekte in humanen kardialenFibroblasten. Durch die enge Zusammenarbeit der beidenAntragsteller Thum (Grundlagenforschung, Translation) und Cebotari(angewandte Chirurgie) liegt der Fokus in der 2. Förderperiode auf der Übertragung der Ergebnisse auf ex vivo humane Modellsysteme,sowie auf das Schwein als relevantes Großtiermodell zurUntersuchung des therapeutischen Potenzials von meg3 bei kardialerBe- und Entlastung. Das Arbeitsprogramm ist eng mit weiterenTeilprojekten dieser KFO verbunden. So sollen zunächst Effekte einermeg3-Inhibition im „Organ Care System“ getestet werden, umanschließend die bestmögliche Therapie bei Be- und Entlastung ineinem von Dr. Cebotari entwickelten Operationsverfahren zugewährleisten. In humanen Fibroblasten wird der zuvor identifiziertemeg3 Mechanismus validiert werden und durch spezifische ChiPSeqund ATAC-Seq Experimente, sowie Promotor-Analysen vertieft.Letztendlich soll durch eine Therapiekombination (meg3 + Tert) imTAC Mausmodell neue Zielstrukturen identifiziert werden.Übergeordnetes Ziel ist und bleibt die präklinische Entwicklungadjuvanter Therapieoptionen, um insuffiziente Herzen unterEntlastungstherapie zu helfen, sich funktionell zu regenerieren.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
