Mechanismen von Inflammasome Aktivierung und Pyroptose bei HIV-1 Infektion

• Antragsteller: Professor Dr. Eicke Latz
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 318292016

Die progressive CD4 T Zell-Depletion führt bei unbehandelter HIV Infektion zu dem klinischen Syndrom AIDS. Es ist bekannt, das aktivierte CD4 T Zellen durch eine Caspase-3 vermittelte Apoptose bei einer HIV Infektion sterben. Allerdings, sind die meisten der bei einer HIV Infektion sterbenden CD4 T Zellen (mehr als 95%) ruhende lymphoide CD4 T Zellen. Vor Kurzem wurde herausgefunden, das diese ruhenden lymphoiden CD4 T Zellen bei einer HIV Infektion an einem Caspase-1 vermittelten Zelltod, der sogenannten Pyroptose sterben. Es wurde kürzlich herausgefunden, dass während des Prozesses der sogenannten abortiven HIV Infektion der Nukleinsäure-erkenndende Rezeptor IFI16 veränderte Nukleinsäuren, die während der HIV Infektion produziert werden, erkennt. Nach Nukleinsäure Binding bildet IFI16 gemeinsam mit dem Adapterprotein ASC ein Inflammasom, was in der Folge zur autokatalytischen Aktivierung von Caspase-1 führt. Aktivierte Caspase-1 vermittelt die proteolytische Aktivierung von Zytokinen der IL-1b Familie und induziert auch die Pyroptose der Zellen. Interessanterweise sterben periphere nicht-aktivierte CD4 T Zellen nicht an einem IFI16 vermittelten pyroptotischen Zelltod nach HIV Infektion, es sei denn, sie bekommen ein Signals von lymphoiden CD4 T Zellen. Die Mechanismen, die der Zelltyp und Aktivierungszustand bedingten IFI16 Inflammasom Bildung und Pyroptose zugrunde liegen sind bisher nicht bekannt. Um die Mechanismen der Inflammasom-Aktivierung besser zu verstehen haben wir chemical biology screens in Makrophagen durchgeführt. Unsere vorläufigen Daten zeigen, dass viele spezifische Signaltransduktionswege bei der Kontrolle der Inflammasom Aktivierung nach verschiedenen Aktivatoren eine grundlegende Rolle spielen. In diesem Antrag schlagen wir vor, chemical biology screening Studien in HIV infizierten humanen lymphoiden Aggregat Kulturen (sog. HLAC) durchzuführen, um die Mechanismen der HIV vermittelten IFI16 Inflammasom Aktivierung und Pyroptose besser molekular verstehen zu können. Mittels eines integrierten und kollaborativen Forschungsplan möchten wir neue Faktoren entdecken, die bei der HIV Restriktion in ruhenden lymphoiden CD4 T Zellen eine wichtige Rolle spielen. Weiterhin planen wir zu untersuchen, ob diese Faktoren einen generellen Einfluss auf die Inflammasom Aktivierung nach anderen Aktivatoren und in anderen Zelltypen hat.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 1923: Innate Sensing and Restriction of Retroviruses
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Oliver T. Fackler, Ph.D.