Induktion und funktionelle Konsequenzen der adaptiven Immunantwort im Neugeborenen-Darm in Homöostase und Infektion

• Antragstellerin: Dr. Natalia Torow, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 321169432

Unter homöostatischen Bedingungen führt die Anwesenheit einer Vielzahl von kommensalen Bakterien und Nahrungsbestandteilen im Darm nicht zu einer Entzündungsreaktion. Im Fall einer Infektion müssen jedoch effektive Mechanismen der Wirtsabwehr rasch ausgelöst werden. Im Darm von Erwachsenen wird dies durch ein kompetitives Mikrobiom, ein sich stets erneuerndes Darmepithel und ein gut reguliertes Immunsystem ermöglicht. Im Darm von Neugeborenen ist die Situation jedoch anders: Mit dem Blasensprung wird die zunächst sterile Darmschleimhaut rasch von einer großen Zahl verschiedener kommensaler Bakterien kolonisiert. Adaptive und entwicklungsbiologisch regulierte Änderungen der Gewebearchitektur, der Immunzellzusammensetzung und ihre Funktion begleiten diesen Prozess und ermöglichen die Etablierung der Wirts-Bakterien Homöostase. Bei einer Infektion können dieselben Mechanismen jedoch zu einer erhöhten Empfindlichkeit gegenüber Pathogenen beitragen. Tatsächlich tragen Infektionen des Gastrointestinaltraktes bei Säuglingen und Kleinkindern wesentlich zur weltweiten Kindersterblichkeit bei. In eigenen Vorarbeiten führte ich eine systematische Charakterisierung der Zusammensetzung von Immunzellen im Darm von Mäusen nach Geburt durch. Während myeloische Zellen bereits bei Geburt im Gewebe vorlagen und eine über das Alter stabile Zellpopulation bildeten, fanden sich große Änderungen bei den lymphoiden Zellen. T Zellen kolonisierten die Peyerschen Platten unmittelbar nach Geburt, blieben aber überraschenderweise unter homöostatischen Bedingungen bis nach Aufnahme fester Nahrung naïv. Das Vorliegen von ausschließlich naiven Zellen während der Neugeborenenperiode trotz mikrobieller Besiedlung konnte teilweise durch den Effekt des maternalen SIgA und regulatorischer T Zellen erklärt werden. Darüberhinaus könnten aber bisher nicht untersuchte altersabhängige Unterschiede bei der Aufnahme, Prozessierung und Präsentation von luminalem Antigen durch myeloische Zellen beitragen. Außerdem wurde ein möglicher Einfluß einer Stimulation des neonatalen Immunsystem der Darmschleimhaut von Neugeborenen durch eine Infektion auf die lebenslange Immunhomöostase und spätere Empfindlichkeit gegenüber entzündlichen und immunologischen Erkrankungen bisher kaum untersucht. Im vorliegenden Projekt werde ich verschiedene Wege der Antigenaufnahme, Prozessierung und Präsentation im Dünndarm neugeborener Mäuse untersuchen. Dies schließt die Analyse von Mechanismen, die eine Stimulation im neugeborenen Darm bei einer Infektion ermöglichen, und die möglichen lebenslangen Folgen für die Empfindlichkeit gegenüber immunvermittelten Erkrankungen mit ein. Ich erwarte, dass ein besseres Verständnis der beteiligten Mechanismen die Entwicklung neuer prophylaktischer und therapeutischer Strategien gegenüber entzündlichen Prozessen und Infektionskrankheiten beim Neugeborenen ermöglicht und ein besseres Verständnis der Ursachen von immunvermittelten Erkrankungen im späteren Leben erlaubt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Mathias Walter Hornef