Untersuchung von HOTAIRM1 zur Therapieoptimierung im Glioblastom Multiforme

• Antragsteller: Professor Dr. Guido Reifenberger, Ph.D.; Professor Dr. Marc Remke
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Hämatologie, Onkologie ; Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 323581543

Das Glioblastom ist der häufigste bösartige Hirntumor. Betroffene Patienten erhalten eine multimodale Therapie bestehend aus chirurgischer Resektion des Tumors, Strahlen- und Chemotherapie. Die Prognose dieser Patienten ist trotz der notwendigen aggressiven Therapie sehr schlecht. Die Entwicklung von risiko-adaptierten und rationalen Therapien birgt daher ein großes Potential zur Verbesserung der Prognose von diesen Hochrisiko-Patienten. Trotz der zunehmenden Einblicke in die Tumorbiologie des Glioblastoms gibt es nur wenige molekulare Marker, die zur klinischen Stratifikation herangezogen werden können und gezielte Therapien sind noch nicht erfolgreich in der klinischen Praxis implementiert. Nicht kodierende RNAs (lncRNA) wurden früher als transkriptionelles Rauschen angesehen, allerdings weisen heutige Erkenntnisse auf ihre wichtige Rolle in vielen Aspekten der Zellbiologie und in der Pathogenese von Krankheiten hin. Mit diesem Projekt soll die zelluläre Funktion einer spezifischen lncRNA, HOX Transkript Antisens RNA myeloid-spezifisch; kurz HOTAIRM1, im Glioblastom und insbesondere in Tumorstammzellen des Glioblastoms (gCSC) untersucht werden. Unsere vorläufigen Daten deuten darauf hin, dass HOTAIRM1 in der Aggressivität des Glioblastoms von großer Relevanz ist, da hohe HOTAIRM1-Expression mit einer besonders schlechten Prognose in drei unabhängigen Patientenkohorten korreliert. Darüber hinaus zeigen unsere ersten Ergebnisse, dass eine Depletion von HOTAIRM1 zu einem weniger aggressiven Phänotyp in vitro führt. Um den funktionellen Beitrag von HOTAIRM1 im Glioblastom, den gCSC und der biologischen Aggressivität aufzuklären, werden zellbiologische Techniken mit genomweiten Analysemethoden kombiniert und angewendet werden. Außerdem werden biochemische Ansätze zur Identifikation von HOTAIRM1-Bindungspartnern verwendet , um die Mechanismen mit denen HOTAIRM1 die aggressive Tumorbiologie antreibt, zu identifizieren. Abschließend sollen die Bindungspartner von HOTAIRM1 und regulatorischen Netzwerke funktionell validiert werden. Zusammengenommen werden diese Experimente einen neuen, wichtigen pathogenetischen Faktor und ein funktionelles Netzwerk einer klinisch-relevanten lncRNA bei der Entstehung des Glioblastoms beschreiben und möglicherweise eine neuartige therapeutische Interventionsstrategie für Glioblastom-Patienten identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Schweiz
• Mitverantwortliche: Professor Dr. Patrick Roth; Professor Dr. Michael Weller