KFO 177:  Innate immunity in chronic neurodegeneration

• Fachliche Zuordnung: Medizin
• Förderung: Förderung von 2007 bis 2013
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 33995431

Eine frühe und starke angeborene Immunantwort ist ein gemeinsames Kennzeichen einer Reihe chronischer Erkrankungen des zentralen Nervensystems einschließlich der Multiplen Sklerose und der Alzheimerkrankheit. Bei beiden Krankheiten kommt es früh im Krankheitsverlauf zu axonaler und synaptischer Dysfunktion und Schädigung. Dadurch bedingt, entstehen irreversible klinische Defizite. Derzeit sind die genauen Pathomechanismen der frühen neuronalen Schädigung unvollständig verstanden. Es ist jedoch bekannt, dass aktivierte Mikroglia als Hauptmediator der angeborenen Immunantwort neuronale Schädigung verursachen kann und somit eine ursächliche Rolle sowohl bei der Multiplen Sklerose als auch bei der Alzheimerkrankheit haben kann.
Im Rahmen der Klinischen Forschergruppe werden die Mechanismen der angeborenen entzündlichen Reaktionen in zellulären und Tiermodellen der Multiplen Sklerose und Alzheimerkrankheit untersucht. Wichtigste Hypothese ist, dass proinflammatorische Mediatoren aktivierter Mikroglia und anderer Immunzellen, die in das zentrale Nervensystem eindringen, erheblich zur Pathogenese dieser Krankheiten beitragen und chronische Neurodegeneration mit verursachen. Beide Krankheiten werden mit Bedacht gemeinsam untersucht, um Wissen über die primäre Neurodegeneration bei der Alzheimerkrankheit zu übertragen auf die neue Beobachtung, dass es früh im Krankheitsverlauf der Multiplen Sklerose zu einer axonalen Degeneration kommt. Umgekehrt können Erkenntnisse über die entzündlichen Reaktionen bei der Multiplen Sklerose zum Verständnis der angeborenen Immunantwort bei der Alzheimerkrankheit beitragen.
Die Hauptforschungsziele der Klinischen Forschergruppe sind
(1) die molekularen Mechanismen der angeborenen Immunantwort in der Zellkultur und in Tiermodellen der Multiplen Sklerose und Alzheimerkrankheit zu identifizieren,
(2) die Beteiligung der angeborenen Immunantwort bei axonalen und synaptischen Schäden bei Multipler Sklerose und Alzheimerkrankheit zu untersuchen und
(3) die angeborene Immunantwort des Gehirns so zu beeinflussen, dass schädigende Einflüsse reduziert und protektive Wirkungen unterstützt werden.

• DFG-Verfahren: Klinische Forschungsgruppen

Projekte

• Common resources of the Clinical Research Group (Antragsteller Heneka, Michael Thomas )
• Human-specific microglial receptor Siglec-11 in neuroinflammatory diseases (Antragsteller Neumann, Harald )
• Immune biomarker- and microRNA-guided dose escalation phase I clinical study of a RIG-Iigand for the treatment of multiple sclerosis (Antragsteller Hartmann, Gunther )
• Inflammasome activiation in Alzheimer´s disease (Antragsteller Latz, Eicke )
• Local control of inflammation neuronal damage by Peroxisome-profilator-activated receptory (PPARy) in EAE (Antragstellerin Klotz, Luisa )
• Mechanisms of microglia-mediated neuronal damage and dysfunction: Role of the "TNFa-Zn2+" cascade (Antragsteller Beck, Heinz )
• Modulation of neurodegeneration and neuroinflamation by the liver X receptor (LXR) in Alzheimer`s disease (Antragsteller Heneka, Michael Thomas )
• Role of the microglial chemokine receptor CX3CR1 in Alzheimer´s disease (Antragsteller Fuhrmann, Martin )
• The role of the CXCR3 chemokine system in Alzheimer´s disease (AD) (Antragsteller Müller, Marcus )
• y-Secretase-dependent processes in microglial functions (Antragsteller Walter, Ph.D., Jochen )

• Leiter: Professor Dr. Michael Thomas Heneka
• Sprecher: Professor Dr. Thomas Klockgether