Identifizierung molekularer Ursachen des menschlichen Kleinwuchses bei Patienten mit Merkmalen des Silver-Russell-Syndroms

• Antragsteller: Professor Dr. Thomas Eggermann, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 350540879

Das Silver-Russell-Syndrom (SRS) gehört zwar zu den seltenen Erkrankungen, wird aber aufgrund seiner klinischen Heterogenität häufig bei der Ursachenabklärung des angeborenen Kleinwuchses, durch den es im Wesentlichen charakterisiert ist, differentialdiagnostisch in Erwägung gezogen. Umgekehrt werden zunehmend Patienten mit der klinischen Diagnose eines SRS identifiziert, die molekulare Veränderungen differentialdiagnostischer Krankheitsbilder tragen. Diese molekularen und klinischen Überschneidungen zwischen verschiedenen Entitäten weisen zum einen auf funktionelle Interaktionen der betroffenen molekularen Faktoren hin. Sie machen aber auch die Ursachenabklärung des SRS und verwandter Wachstumsstörungen zunehmend komplexer. Das SRS gehört zur Gruppe der angeborenen Imprintingerkrankungen, die durch gleichartige (epi)genetische Veränderungen charakterisiert sind und überlappende klinische Symptome zeigen. Wie bisherige Untersuchungen auch der Gruppe des Antragstellers gezeigt haben, sind neben spezifischen elterlich geprägten Regionen (genomic imprinting) auf den Chromosomen 11 und 7 beim SRS aber auch weitere chromosomale Regionen wesentlich an der Ätiologie der Erkrankung beteiligt. Mit dem Whole Exome Sequencing (WES) steht eine Methode zur Verfügung, mit der umfassend und genomweit Mutationen identifiziert werden können. Die entsprechende Expertise ist am Institut für Humangenetik Aachen etabliert, der Antragsteller hat auf der Basis jahrelanger Arbeiten auf dem Gebiet Zugriff auf ein in Deutschland einzigartiges Kollektiv von Patienten. Hinzu kommt die Möglichkeit, auch in Zusammenarbeit mit internationalen Kooperationspartnern größere Kollektive zu analysieren und erweiterte funktionelle Charakterisierungen der Befunde vorzunehmen.Im vorgestellten Projekt sollen daher an Patienten mit charakteristischem SRS bisher unklarer Ursache mittels WES genetische Faktoren identifiziert werden, die zur Ätiologie des klinischen Bildes beitragen. So soll zum einen das Mutationsspektrum der Erkrankung weiter aufgeklärt werden, insbesondere werden aber auch Einblicke in Pathomechanismen und zugrunde liegende funktionelle Interaktionen und Netzwerke erzielt, wie sie sich aus den bereits vorliegenden Daten zum SRS abzeichnen (z.Bsp. IGF-Achse, imprinted genes network IGN). Bisher erleben Patienten ohne molekulare Diagnosebestätigung eine Odyssee an Diagnostik und Therapie, erst der Nachweis der molekularen Ursache ermöglicht eine gezielte genetische Beratung und Behandlung. Dabei können je nach molekularer Grundlage die bis dahin durchgeführten Maßnahmen unzureichend oder kontraindiziert gewesen sein. Daher ist ein weiteres Ziel die Verbesserung des existierenden diagnostischen Algorithmus, auch unter Berücksichtigung des Einsatzes molekularer Tests bei Neugeborenen mit SGA und Symptomen aus dem SRS-Spektrum, um hier frühzeitig die klinische Differentialdiagnostik zu unterstützen und zur spezifischeren Therapie beizutragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen