Die Bedeutung der Immunzellmigration für die Darm-Leber Interaktion während Homöostase, Toleranz und Entzündung

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Angela Schippers; Professor Dr. Norbert Wagner
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 363034302

Voraussetzung für die Regulation von Immunantworten ist die gerichtete Migration von Immunzellen. Diese wird durch die Spezifität und Interaktion von Chemokinen und Adhäsionsmolekülen gewährleistet. Selektive Inhibitoren der Immunzellmigration haben bereits therapeutische Anwendung gefunden, z.B. bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED). Grundlegend hierfür ist das Wissen um die krankheitsverursachenden Zelltypen, ihr Migrationsverhalten, die verantwortlichen Adhäsionsmoleküle und deren Funktionen. Mittels gezielter Geninaktivierung in Mäusen haben wir in den letzten Jahren die Funktionen der Adhäsionsmoleküle beta7 Integrin und MAdCAM-1 analysiert. Wir konnten bereits zeigen, dass beide essentiell sind für die Migration von Immunzellen in den Gastrointestinaltrakt und beide immunogene und tolerogene Immunantworten durch Rekrutierung der hierfür notwendigen Zellen beeinflussen. Nun planen wir unsere Studien auf die Leber auszudehnen, da dieses Organ enge Beziehungen zum Darm aufweist: Alle durch den Darm absorbierten Nährstoffe passieren die Leber; bestimmte Darmentzündungen können pathologische Leberveränderungen bewirken (z.B. primäre sklerosierende Cholangitis bei CED); orale Toleranz, ein wichtiger Mechanismus zur Prävention von Immunreaktionen gegen harmlose Nahrungsantigene, kann in der Leber induziert werden. Eine Untersuchung des Beitrags von darmaffinen Adhäsionsmolekülen bei homöostatischen und entzündlichen Darm-Leber Interaktionen erscheint deswegen sinnvoll. Mithilfe von Adhäsionsmolekül-defizienten Mäusen möchten wir zunächst den Beitrag bestimmter Adhäsionsmoleküle für die Leber spezifische Migration und Lokalisierung von Immunzellen in Homöostase ermitteln. Dann wollen wir in experimentellen Hepatitis Modellen die spezifische Migration unter entzündlichen Bedingungen analysieren. Danach möchten wir durch Kombination von experimentellen CED und Hepatitis Modellen CED-induzierte Leberveränderungen identifizieren, die durch Immunzellmigration vermittelt werden.pDCs sind nachweislich an in der Leber induzierten oralen Toleranzprozessen beteiligt, ungeklärt ist jedoch ob diese Prozesse eine durch Adhäsionsmoleküle gelenkte pDC Migration zur Leber, vom Darm in die Leber, oder umgekehrt erfordern. Diese Frage möchten wir durch verschiedene Immmunisierungs-, Tolerisierungs- und pDC Transferexperimente beantworten.Die Beeinflussung der Immunzellmigration hat in den letzten Jahren die Therapie bei chronischer Entzündung entscheidend verbessert. Unser Projekt soll helfen das Verständnis und den zukünftigen Einsatz dieser Therapeutika zu optimieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen