Isotypselektive Sirtuin-Inhibitoren

• Antragsteller: Professor Dr. Manfred Jung; Professor Dr. Wolfgang Sippl
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 379663558

Sirtuine sind NAD+-abhängige Protein-Deacylasen, die Acetyl- und Fettsäurereste von Lysinen in Histonen und anderen Proteinen abspalten. Sie gelten als ein Bindeglied zwischen Metabolismus und Epigenetik. Das humane Genom kodiert für sieben Isotypen und insbesondere Sirt2 wurde mit verschiedenen Erkrankungen, wie Krebs, Entzündung oder Neurodegeneration in Verbindung gebracht, was es ein vielversprechendes Target für die Wirkstoffentwicklung macht. Wir haben zuvor die Klasse der SirReals (Sirtuin rearranging ligands) als neue Inhibitoren für Sirt2 mit hoher Aktivität und Selektivität zugänglich gemacht. Die erfolgreiche Kristallstrukturanalyse von Sirt2 im Komplex mit SirReals erlaubte die Analyse des Hemmmechanismus und bildete die Grundlage für eine strukturbasierte Optimierung von Inhibitoren und die Entwicklung einer Affinitätssonde für Sirt2. In diesem Projekt werden wir die bestehende Plattform aus Inhibitoren, Testsystemen, Strukturbiologie und Molecular Modelling für die weitere Entwicklung von Sirt2-Sonden nutzen. So soll die Wasserlöslichkeit weiter verbessert werden und mit der Anbringung bestimmter Funktionalitäten sollen verbesserte Fluoreszenz- und Affinititätssonden (Halotag) zugänglich gemacht werden. Zudem soll durch Verknüpfung mit dem Cereblon-Liganden Thalidomid oder hoch hydrophoben Strukturelementen ein chemisch induzierter gerichteter Abbau von Sirt2 ermöglicht werden. Diese Substanzen werden wertvolle Werkzeuge für Wirkstofffindung und Zellbiologie darstellen und helfen, das therapeutische Potential von Sirt2-Hemmstoffen weiter auszuloten. Schließlich werden wir durch gerichtete Modifikation und Dockingstudien ausgehend von den SirReals und anderen Leitstrukturen selektive und potente Inhibitoren von bestimmten Sirtuin-Isotypen zugänglich machen. Der Schwerpunkt liegt dabei auf den Isoformen Sirt1 und 7, wo ein großer Bedarf an neuen Inhibitoren besteht. Hier sollen virtuelles Screening und strukturbasierte Optimierung neue Chemotypen bzw. potentere Hemmstoffe liefern. Diese werden wertvolle Werkzeuge für die Untersuchung der Biologie und des therapeutischen Potentials der Sirtuine sein.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen