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Projekt
Das DNA-Methylom als therapeutische Zielstruktur bei älteren Patienten mit akuter myeloischer Leukämie: Entwicklung von Kombinationstherapien
Antragsteller
Professor Dr. Heiko Becker; Professor Dr. Michael Lübbert, Ph.D.
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung seit 2017
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 336840530
DNA-hypomethylierende Substanzen (HMAs) wurden vor kurzem für die Behandlung von nicht aggressiv behandelbaren AML-Patienten zugelassen (günstiges Nebenwirkungsprofil, Aktivität auch bei ungünstiger Genetik). Da nur etwa die Hälfte der behandelten Patienten ein Ansprechen zeigt, müssen prätherapeutische Prädiktoren (oder informative Biomarker, die unter der Therapie reguliert werden) sowie wirkungsvollere Kombinationstherapien identifiziert werden. Wir haben bereits die HMA-vermittelte in vivo Demethylierung und Gen-Derepression von Tumorsuppressor-Genen (z.B CDKN2B), Cancer/testis-Antigenen (z.B. NY-ESO1, MAGEB2) untersucht. Weiterhin haben wir eine randomisierte klinische Studie bei älteren AML-Patienten durchgeführt, die die Kombination des HMA Decitabine (DAC) mit dem HDAC-Inhibitor Valproinsäure bzw. der differenzierungsinduzierenden Substanz All-Trans-Retinsäure (ATRA) untersuchte. Patienten, die mit DAC und ATRA behandelt wurden, hatten ein verlängertes Überleben (auch bei ungünstiger Zytogenetik). Das übergreifende Ziel des beantragtes Projekts ist zum einen ein besseres Verständnis des Wirkmechanismus' dieser Medikamentenkombination, des weiteren eine Verbesserung des Ansatzes durch bessere Patientenselektion sowie durch weitere Kombinationstherapien mit günstigem Toxizitätsprofil. Wir werden 3 Hypothesen adressieren: H1: DAC und ATRA haben kooperative Effekte auf die Genregulation, welche nicht durch Einzelbehandlung erreicht werdenH2: Prätherapeutische Gen-Mutationen und/oder DNA-Methylierungsmuster sind prädiktiv für das Ansprechen auf DAC+ATRA. H3: Die fortgesetzte Behandlung führt zu sekundärer Resistenz, die mit der Entwicklung von Klonen mit distinkten Gen-Mutationen und/oder DNA-Methylierungsmustern assoziiert ist. Diese Hypothesen werden in vier spezifischen Zielen untersucht:1. Identifikation von Genexpressions- und korrespondierenden DNA-Methylierungsveränderungen durch die Kombinationsbehandlung. 2. Bestimmung der genetischen und epigenetischen Eigenschaften, die mit Ansprechen von älteren AML-Patienten auf diese Behandlung einhergehen. 3. Identifikation der Mechanismen sekundärer Resistenz, welche während der fortgesetzten Kombinationsbehandlung auftritt. 4. Transkriptom-Untersuchungen und in vivo Behandlung (Mausmodell) zur Überwindung von HMA-Resistenz bei einer neu-beschriebenen Leukämieform mit der Genfusion MLL-EDC4 Durch die Untersuchung dieser Fragestellungen erhoffen wir uns ein besseres Verständnis der Wirkmechanismen dieser Therapie bei AML, und langfristig eine Verbesserung der Behandlungsergebnisse und somit die Prognose bei dieser wichtigen Patientengruppe mit einer immer noch sehr schlechten Prognose.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
