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Projekt
Makrophagen-intrinsische Regulatoren der Typ 2 Entzündung
Antragstellerinnen / Antragsteller
Professorin Dr. Julia Esser-von Bieren; Professor Dr. Caspar Ohnmacht, Ph.D.
Fachliche Zuordnung
Immunologie
Förderung
Förderung seit 2017
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 322359157
Makrophagen erfüllen eine Vielzahl von regulatorischen und Effektorfunktionen bei Typ 2 Immunantworten, wobei nur unvollständig verstanden ist, welche Faktoren diese funktionale Plastizität vermitteln. Genexpressionsprofile von Makrophagen werden durch Transkriptionsfaktoren und epigenetische Mechanismen bestimmt, die eine schnelle Immunantwort – und in manchen Fällen eine dauerhafte Umprogrammierung („Innates Gedächtnis“) ermöglichen. Das Enzym Transglutaminase-2 (TG2) und der Transkriptionsfaktor Arylhydrocarbon Rezeptor (AhR) spielen eine Rolle bei der Regulation von Typ 2 Immunantworten, aber ihre Rolle bei der „Typ 2“ Aktivierung von Makrophagen ist noch unklar. In unseren Arbeiten konnten wir beobachten, dass Makrophagen, die wir aus Monozyten aus dem Blut von Hausstaubmilben allergischen Asthmatikern oder aus Knochenmarkszellen von Hausstaub-sensibilisierten Mäusen generiert haben, selbst nach einwöchiger in vitro Kultur noch eine verstärkte entzündliche Genexpression und Antwortfähigkeit zeigen. Vorläuferzellen im Knochenmark von sensibilisierten Mäusen zeigten im Vergleich zu Kontroll-Mäusen eine erhöhte TG2 Expression. Vorläuferzellen von Makrophagen scheinen also während einer Typ 2 Entzündung dauerhaft umprogrammiert zu werden, wobei TG2 dabei potentiell eine Rolle spielt. Basierend auf der kürzlich beschriebenen Rolle der TG2 für Histon-Modifikationen (H3K4me3Q5ser) und Genaktivierung in Nervenzellen wollen wir untersuchen, ob das Fehlen der TG2 in myeloiden oder hämatopoetischen Zellen zu einer veränderten Genexpression in Typ 2 aktivierten Makrophagen führt. Zudem soll untersucht werden, ob Genexpressionsunterschiede in Makrophagen mit H3K4me3Q5ser oder anderen Histonmodifikationen korrelieren. Desweiteren fanden wir heraus, dass sowohl eine generelle Defizienz des AhRs als auch des direkten Ziel-Enzym Cytochrom P450 CYP1B1 zu verstärkten Atemwegsentzündungen in zwei präklinischen Modellen allergischen Asthmas führen. Während CYP1B1 primär durch die Expression in nicht-hematopoetischen (Epithel-) Zellen in der murinen und humanen Lunge auffällt, reguliert der AhR die Genexpression sowohl in myeloiden als auch epithelialen Zellen. Insbesondere können AhR-defiziente Makrophagen nicht im selben Maße Prostaglandine und Leukotriene hochregulieren. Daher soll nun ein globales Profil zur Rolle des AhR bei der Regulierung der Lipidmediator-Produktion durch Makrophagen erstellt werden und diese Funktion in vivo/ex vivo in Modellen der Atemwegsentzündungen und Wurminfektionen bestätigt werden. Dies soll mittels Sequenzierungsanalysen (RNAseq, ChIPseq, ATACseq) untersucht werden, die im Rahmen der Forschergruppe bereits erfolgreich für Makrophagen etabliert werden konnten. Zusammengenommen werden wir so die Rolle des AhR und der TG2 als Regulatoren der Aktivierung und Umprogrammierung von Makrophagen in der Typ 2 Immunität charakterisieren.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
Internationaler Bezug
Schweiz
