Systematische Charakterisierung des Genoms kutaner Mosaike bei Patienten mit geistiger Behinderung/Intelligenzminderung als Schlüssel zu einem tiefgreifenden Verständnis der Pathophysiologie der Intelligenzminderung

• Antragstellerinnen: Professorin Dr. Silke Redler; Professorin Dr. Dagmar Wieczorek
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 395095174

Die Intelligenzminderung (ID) stellt die häufigste Entwicklungsstörung dar. ID kann isoliert (nicht-syndromal) oder in Kombination mit Fehlbildungen oder anderweitigen Auffälligkeiten (syndromal) auftreten. Trotz des Einsatzes neuartiger Technologien ("next generation sequencing", NGS, Exomsequenzierung (ES)) ist die molekulare Ursache bei einem Großteil der Patienten mit ID nach wie vor unbekannt. Man geht davon aus, dass ES, die in den überwiegenden Fällen an peripheren Blutzellen durchgeführt worden ist, nur bei ca. 30% der Patienten zum Nachweis einer pathogenen Mutation geführt hat. Dies spiegelt die Komplexität der zugrundeliegenden molekularen Ursachen und die Notwendigkeit neuartiger Strategien zur Erlangung eines verbesserten Verständnisses beteiligter Krankheitsmechanismen wider. Neben neuen Auswertestrategien klassischer Technologien (z.B. Mosaikauswertung) kommt der Untersuchung unterschiedlicher Gewebe eine große Bedeutung zu. Interessanterweise weisen eine Vielzahl von Patienten mit ID Hautveränderungen unterschiedlichster Erscheinung auf, die häufig fleck- oder streifenförmig angeordnet sind oder durch eine bizarre Konfiguration, ungewöhnliche Lokalisation oder eine außergewöhnlich hohe Anzahl imponieren. Allein 261 syndromale Krankheitsbilder mit ID und kutanen Pigmentierungsstörungen (PS) sind derzeit in zugänglichen Datenbanken gelistet. Die auffallende Assoziation von PS mit ID spricht für gemeinsame zugrundeliegende Entstehungsmechanismen und spezifische molekulare Mechanismen. Diese sind jedoch weitgehend unbekannt. Das beantragte Projekt hat die erstmalige systematische molekulare Analyse PS als Schlüssel zu einem verbesserten Verständnis der biologischen Grundlagen der ID zum Ziel. Mittels ES soll bei 20 Patienten mit ID und PS anhand von läsionaler und nicht-läsionaler Haut (Fibroblasten, Melanozyten) das somatische Mutationsspektrum systematisch charakterisiert werden. Zur Analyse epigenetischer Regulationsmechanismen (Methylom) sowie Genexpressionsmuster (Transkriptom) werden Sequenzier- bzw. Chip-basierte Technologien angewandt. Parallel soll eine trio-basierte ES mit Mosaikauswertung an Blutzellen zur Identifizierung ursächlicher Keimbahnmutationen sowie eine Charakterisierung des Transkriptoms und Methyloms durchgeführt werden. Ein Fokus soll neben klassischen Auswertungsstrategien auf der Analyse genetischer Mosaike liegen. Erhobene Befunde aus Haut und Blut werden anhand integrativer bioinformatischer Methoden korreliert, um essentielle Signalwege und metabolische Netzwerke zu charakterisieren. Für das beantragte Projekt stehen uns 10 phänotypisch hervorragend charakterisierte Patienten zur Verfügung, bei denen im Rahmen deutscher Forschungsnetzwerke (MRNET) bereits eine Trio-basierte ES aus Blutzellen durchgeführt worden ist. Die Vergrößerung des Kollektivs um 10 weitere Patienten (genetische Sprechstunde, hiesige Kinderklinik, ERN-ITHACA) gewährleistet eine ausreichende Fallzahl zur Erhebung valider Befunde.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen