Dynamische drei-dimensionale Charakterisierung von Struktur und Funktion kontrahierender Herzmuskelzellen im Nano-bis-Mikro-Bereich

• Antragstellerin: Privatdozentin Eva Rog-Zielinska, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Anatomie und Physiologie ; Biophysik ; Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 396913060

Das Herz besteht aus Milliarden von Muskelzellen, den funktionalen Einheiten des Myokards. Jede Einzelzelle ist stark kompartimentalisiert. Diese Kompartimentalisierung ist essentiell, um eine optimale Funktion der Einzelzellen zu gewährleisten; sie ist während chronischen Herzkrankheiten oft gestört. Aber auch im gesunden Herz deformieren sich die subzellulären Kompartimente während jedes Herzschlags. Die Mechanismen, welche es ermöglichen, dass Kardiomyozyten während der starken Deformationen ihre Aktivität aufrechterhalten können, sind wenig verstanden. Dies betrifft sowohl die dreidimensionalen Nano-Deformationen und deren Rolle für die Zellaktivität, als auch ihre mögliche Relevanz für Erkrankungen oder Therapieansätze. Ein funktionell bedeutendes Membrankompartiment in Kardiomyozyten ist das T-tubuläre System (T-tub), extrazelluläre Membraneinstülpungen, welche die ganze Zelle durchspannen und die Koordination der elektromechanischen Funktion unterstützen. Meine Pilotdaten zeigen, dass sich Form und Orientierung der T-tub im Zuge der Zellkontraktion und -relaxation dramatisch verändern. Meine Arbeitshypothese ist, dass die zyklische Deformation der T-tub entscheidend für deren Funktion ist, insbesondere für die Durchmischung des intratubulären Mediums, und für den Austausch mit dem Extrazellulärraum. Dies könnte eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung von räumlich gleichmäßigen Ionenkonzentrationen im T-tub-Netzwerk spielen und damit relevant sein für die normale elektrische und mechanische Aktivierung. Weiterhin werde ich untersuchen, ob mechanische Deformationen auf benachbarte Organellen wie das sarkoplasmatische Retikulum, Mitochondrien, das kontratile Netzwerk und Mikrotubuli übertragen werden und dies ebenfalls Auswirkungen auf zelluläre Signalprozesse hat, welche auf das Vorhandensein von koordinierten, topologisch definierten Räumen angewiesen sind. Daraus folgt, dass pathologische Veränderungen der T-tub-Struktur die autoregulatorische Zelldynamik während des Kontraktionszyklus beeinträchtigen, und so zur Fehlfunktion auf Organebene und zum Krankheitsfortschritt beitragen.Im vorgeschlagenen Projekt werde ich modernste 3D Bildgebungsverfahren mit Millisekunden- und Nanometer-Auflösung verwenden, um Muskelzellen gesunder und erkrankter Maus-, Kaninchen- und Humanherzen zu untersuchen. Um die subzelluläre Strukturanalyse mit Lebendzellfunktion zu korrelieren, werden hochentwickelte optogenetische Methoden und Hochdruck-Gefriertechniken angewandt. Aufbauend auf dieser, derzeit einzigartigen Kombination von innovativen Techniken erwarte ich, die funktionelle Bedeutung von Deformationszyklen subzellulärer Kompartimente aufzuklären und damit verbundene Mechanismen der Autoregulation zu ergründen. Dies wird neue Ansatzpunkte für Behandlung und Prävention von Herzkrankheiten liefern, und eine repräsentative 3D Nano-Rekonstruktion der funktionalen Einheiten des Herzens ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen
• Internationaler Bezug: USA
• Kooperationspartner: Dr. Garry Morgan