Chemische Methoden zur Charakterisierung sowie Kontrolle des Mikrotubuliaufbaus und der Mikrotubulidynamik unter physiologischen Bedingungen

• Antragsteller: Professor Dr. Oliver Thorn-Seshold
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie
• Förderung: Förderung seit 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 400324123

Das Verständnis und die Manipulation des eukaryotischen Mikrotubuli-Zytoskeletts sind entscheidend für die Entschlüsselung einer Vielzahl von zellulären Prozessen, die für physiologische und pathologische Zustände von entscheidender Bedeutung sind: Zellmigration, Mechanostase, Zellteilung und Embryogenese, Gewebemorphogenese und Neurodegeneration. Um die vielen parallelen Funktionen der Mikrotubuli (MT) zu unterstützen, müssen Zellen die Struktur, die Umgestaltungsdynamik und die Interaktionen mit Proteinbindungspartnern ihrer MT genauestens kontrollieren - und das mit äußerster Präzision sowohl zeitlich als auch räumlich. Um die Komplexität des MT-Zytoskeletts und seine vielfältigen Funktionen zu erforschen, werden Reagenzien zur Untersuchung und Modulation der MT-Struktur, -Dynamik und -Interaktionen benötigt, die eine ähnliche räumliche und zeitliche Auflösung bieten wie die, mit der Zellen ihre MTs regulieren. Letztlich müssen diese Werkzeuge hochpräzise MT-Studien in lebenden multizellulären Organismen ermöglichen. Vor diesem Projekt gab es keine Werkzeuge, die diese Ziele erreichen konnten. Die ersten Förderperioden dieses Projekts leisteten Pionierarbeit bei der Entwicklung einer Reihe von räumlich und zeitlich präzisen, photomodulierbaren Reagenzien zur Beeinflussung und zum Verständnis der MT-Biologie. Wir haben u.a. photoschaltbare MT-Stabilisatoren (Epothilone und Taxane) und MT-Destabilisatoren (Colchicinoide) entwickelt, die sich seitdem für biologische Studien etabliert haben und weit verbreitet für herausfordernde Fragestellungen der Embryonalentwicklung, der Gewebemorphogenese und der Zellmigration genutzt werden, auch in einer Reihe von lebenden Modellorganismen (Fisch, Fliege, Frosch usw.). Zu diesem Zweck wurden auch neuartige Strategien zur Nutzung von Lichtanwendungen in vivo sowie neuartige photoresponsive chemische Strukturen entwickelt, die zu allgemeinen Fortschritten auf dem Gebiet der chemischen Biologie geführt haben. Das letzte Jahr der Projektfinanzierung wird sich mit photoresponsiven MT-Modulatoren befassen, die über eine hohe intrinsische Potenz und eine große Photoabhängigkeit der Bioaktivität verfügen, um biologische Anwendungen in größeren Tiermodellen zu ermöglichen; zum Beispiel zur Untersuchung der Rolle der MT-Stabilisierung bei der axonalen Regeneration. Darüber hinaus besteht die Hoffnung, dass dieses Projekt die dringend benötigte räumlich-zeitliche Auflösung gegenüber traditionellen niedermolekularen Inhibitoren erbringt, um so, durch minimalinvasive Bildgebungstechniken neue Perspektiven für das Feld zu eröffnen: die direkte Untersuchung der Biologie des Zytoskeletts, die indirekte Anwendungen zur Untersuchung der vielen Prozesse und Funktionen, die von MTs vermittelt werden, und auch ganz allgemein für die Entwicklung der nächsten Generation chemischer Biologiereagenzien.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen