Untersuchung der Netrin-1 Rezeptor Regulierung durch Metalloproteinasen auf das Tumorzellüberleben

• Antragstellerin: Dr. Denise Nikodemus, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 409684139

Etwa 500.000 Menschen erkranken jährlich in Deutschland an Krebs. Dank Verbesserungen bei Vorbeugung, Früherkennung und Behandlung können mittlerweile 50% aller Krebspatienten geheilt werden. Dennoch starb laut DKFZ (Deutsches Krebsforschungszentrum) im Jahr 2014 jeder vierte deutsche Krebspatient an seiner Erkrankung. Die Entwicklung von Metastasen trägt dabei wesentlich zur Prognose des Patienten bei und erhöht die Sterblichkeitsrate. Nach heutigem Erkenntnisstand, haben die den Primärtumor umliegenden Zellen einen starken Einfluss auf das Verhalten und damit die Metastasierung von Tumorzellen. Im vorliegenden Forschungsprojekt habe ich Netrin-1, ein extrazellulares Protein entdeckt, das in Anwesenheit metastasierender Zellen von Stromazellen aus der Umgebung synthetisiert wird. Netrin-1, bekannt als neuronales Wegfindungsmolekül, rückte in den vergangenen Jahren in den Fokus der Krebsforschung als essentieller Überlebensfaktor. Dabei bindet das Protein an Zelloberflächenrezeptoren, die in Anwesenheit ihres Liganden Überlebenssignale an die Zelle weitergeben. In Abwesenheit von Netrin-1 wird ein programmierter Zelltod/Apoptose über die Rezeptoren eingeleitet. Somit stellt Netrin-1 zusammen mit seinen sogenannten `Dependence´ - Rezeptoren ein attraktives Ziel für die Krebstherapie dar. Allerdings ist über die molekularen Vorgänge nur wenig bekannt. Meine experimentellen Vordaten entschlüsseln einen möglichen Mechanismus, über den Krebszellen ihr Überleben sichern. Dabei spielen ADAM-Metalloproteinasen (`A Disintegrin And Metalloproteinase´) eine wesentliche Rolle, indem sie Netrin-1 Rezeptoren von der Zelloberfläche abspalten (`Ectodomain-Shedding´). Aufgrund meiner gesammelten Daten gehe ich davon aus, dass das Eliminieren des Liganden Netrin-1 und das Blockieren der Abspaltung der Rezeptorektodomänen Apoptose in Krebszellen herbeiführen kann.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Dänemark
• Gastgeberin: Dr. Marie Kveiborg, Ph.D.