Validierung einer Mikrofluidik-basierten personalisierten Krebstherapie in Mausmodellen

• Antragsteller: Professor Dr. Thorsten Cramer; Professor Dr. Christoph A. Merten; Professor Dr.-Ing. Julio Saez-Rodriguez
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Bioinformatik und Theoretische Biologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 411368829

Karzinome des Hepato-Pankreatiko-Biliären (HPB) Traktes sind durcheine sehr schlechte Prognose gekennzeichnet. Neben späterDiagnosestellung aufgrund des Fehlens einer spezifischenSymptomatik ist hierfür vor allem die ausgeprägte Therapieresistenzvon HPB-Karzinomen verantwortlich. Der technische Fortschritt derletzten Jahre hat zwar zu einer deutlichen Verbesserung desmolekularen Verständnisses der Pathogenese vonKrebserkrankungen geführt, leider konnte die Prognose von Patientenmit HPB-Karzinomen durch die neuen Erkenntnisse jedoch bislangnicht entscheidend verbessert werden. Die Behandlung vonKrebspatienten kann durch Individualisierung der Therapie deutlichverbessert werden. Dabei sind bislang ausschließlich Erkenntnisse,die aus genetischen Analysen gewonnen wurden, in die klinischeAnwendung gelangt (z.B. in der Therapie von Leukämien, MammaundKolonkarzinomen). Große Hoffnungen ruhen auf phänotypischenAnalysen, mit denen die Sensitivität von Tumorzellen einzelnerPatienten auf eine Vielzahl antiproliferativer Substanzen (undentsprechende Kombinationen) bestimmt und somit einepersonalisierte Vorhersage der optimalen Chemotherapie gemachtwerden kann. Unsere Arbeitsgruppen konnten im Rahmen derVorarbeiten zeigen, dass die Therapiesensitivität von etabliertenhumanen Zelllinien und Biopsien von Pankreaskarzinomen mit einerMikrofluidik-Plattform bestimmt werden kann. Diese Plattform erlaubtes, systematische Kombinationen von Medikamenten schnell undautomatisiert auf Patienten-Material zu testen, welches nur in sehrgeringen Mengen verfügbar ist. Durch die geringe Zellzahl pro Probe (ca. 100) können ein bis zwei Größenordnungen mehr Probenuntersucht werden als dies mit bereits existierenden Methodenmöglich ist. Dabei verwenden wir Medikamente, die bereits klinischgetestet oder erprobt sind und daher tatsächlich einen Effekt aufprimäre Pankreaskarzinome haben sollten. Wir konnten z.B. zeigen,dass die Kombination von PHT-427 und Selumetinib hocheffizient ist,wobei eine Hemmung von zwei voneinander unabhängigenSignalwegen unterhalb von KRAS zugrunde liegt. Die antiproliferativeEffektivität dieser Kombination im Pankreaskarzinom war bis datounbekannt, wodurch das Potenzial unserer Mikrofluidik-Plattform fürdie Identifikation innovativer Kombinationstherapien verdeutlicht wird.Im Vergleich zu bestehenden Technologien hat unser Ansatzeinzigartige Vorteile, beispielsweise sind keineZellkultivierungsschritte notwendig, welche Artefakte bei der Wirkungder Medikamente hervorrufen könnten. Außerdem ist unsere Methodesehr schnell (Ergebnisse sind innerhalb von 48h verfügbar) undäußerst kostengünstig (ungefähr 150 Euro). Das hier vorliegendeForschungsvorhaben hat zum Ziel, mit Hilfe von murinenTumormodellen Mikrofluidik-basierte Therapievorhersagen funktionellzu validieren. Wir sind davon überzeugt, dass dies der letzte fehlendeSchritt ist, um klinische Studien mit der Mikrofluidik-Plattform initiierenzu können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen