Aufklärung des zellulären Inventars pädiatrischer Nierentumore

• Antragsteller: Professor Dr. Manfred Gessler; Professor Dr. Antoine-Emmanuel Saliba
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 419964688

Pädiatrische Nierentumore sind hinsichtlich Genetik, Phänotyp und klinischem Verlauf sehr heterogen. Etwa 90% sind Wilms-Tumore, während Klarzellsarkom (CCSK) und kongenitales mesoblastisches Nephrom (CMN) seltener sind. Diese Tumore entstehen vermutlich durch abortive oder fehlgeleitete Entwicklung fetaler Nierenvorläuferzellen und sie sind histologisch hoch divers. Die klinische Herausforderung liegt in der Identifizierung von Hochrisikofällen zur Intensivierung der Therapie, bzw. von niedrigerem Risiko, bei dem die Behandlungsintensität reduziert werden kann. Da die klinische Einteilung an Grenzen stößt, ist ein besseres biologisches Verständnis der Subtypen und deren Bedeutung für den Verlauf dringend erforderlich.Wir haben bereits eine Reihe onkogener Treiber für diese Tumore identifiziert, aber sie korrelieren zumeist nicht mit der Klinik. Blastem- und anaplastische Fälle stellen therapeutische Herausforderungen dar und die Klassifizierung und Früherkennung von Vorläuferläsionen und seltenen Subtypen sind von hoher klinischer Relevanz. Mit Hilfe unserer "deutschen Wilms-Tumorbiobank" konnten wir in Vorarbeiten zeigen, dass single-cell Genexpressionsanalysen spezifische Subpopulationen von Zellen mit hoher Auflösung und Tiefe definieren und die Stratifizierung deutlich verbessern. So fanden wir Untergruppen von Blastemzellen, die klinisch postuliert, aber histologisch nicht definiert werden konnten – ein Durchbruch der mit Gesamt-RNA Analysen nicht möglich gewesen wäre.Wir wollen dies auf größere Fallzahlen erweitern, insbesondere auf Blastem- und anaplastische Tumore, nephrogene Reste und die verwandten Entitäten CCSK und CMN. Wir planen single-cell RNA-seq von Zellkernen, was es erlaubt, unser großes Archiv tiefgefrorener Tumore mit hervorragenden klinischen Daten zu nutzen. Primäres Ziel ist, die Heterogenität dieser Tumoren auf zellulärer Ebene zu charakterisieren, um die dynamischen Interaktionen und Abhängigkeiten innerhalb und zwischen den histologischen Kompartimenten besser zu verstehen, als Grundlage für verbesserte diagnostische und therapeutische Ansätze. Sowohl die experimentellen Verfahren, wie auch die bioinformatischen Tools entwickeln sich rasant weiter. Wir verfolgen bereits Strategien zur verbesserten Analyse solcher Kohorten, um den Informationsgewinn zu optimieren. Neue Klassifikationsmarker und die Deregulierung von Signalwegen werden mittels der deutschen Wilms-Tumorbiobank (>1.400 tiefgefrorene Proben) in Verbindung mit der Referenzpathologie validiert.Die Antragsteller sind erfahrene, international anerkannte Experten auf dem Gebiet der pädiatrischen Nierentumorbiologie, bzw. der Einzelzell-Expressionsanalyse. Das gemeinsame Vorgehen wird unser Verständnis der Zusammensetzung und gegenseitigen Beeinflussung der Zellpopulationen in diesen Tumoren verbessern und helfen die Diagnostik und Stratifizierung zu optimieren sowie kritische Schwachstellen der Tumoren aufzudecken, die therapeutisch nutzbar sind.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen