Eine Subpopulation der CA3 Pyramidenzellen als treibende Kraft für sharp wave-ripple Komplexe

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Tamar Dugladze; Professor Dr. Tengis Gloveli
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Kognitive, systemische und Verhaltensneurobiologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 430281601

Sharp wave-ripple (SWR), ein für die Gedächtniskonsolidierung relevantes Aktivitätsmuster, werden innerhalb des hippokampalen CA3 Netzwerks erzeugt, aber die Quelle für die erregende Steuerung eines solchen Populationsereignisses ist noch unklar. Funktionell wurden die erregenden Hauptzellen des Hippocampus bis jetzt abhängig von ihrer SWR-assoziierten Aktivität in zwei Gruppen unterteilt, sowohl in vivo als auch in vitro: ‚beteiligte‘ und ‚nicht-beteiligte‘ Pyramidenzellen (PC). Es ist unsere Hypothese, dass es eine zusätzliche dritte funktionelle Gruppe der PC gibt, die durch ihren erregenden Einfluss auf das lokale Netzwerk SWR-Aktivität anstoßen und unterstützen kann (‚Netzwerk treibende PC‘, ‚ndPC‘). Tatsächlich haben wir in unseren Pilotstudien entsprechende tiefe PC der CA3a/b Subregion gefunden, die während fast aller SWR-Ereignisse aktiv waren, hierbei auch als erste aktiviert wurden und während der SWR-Dauer Aktivität zeigen. Es ist unser Ziel, die physiologischen, anatomischen und molekularen Eigenschaften der ndPC zu erforschen. Hierfür werden wir elektrophysiologische in vitro und in vivo Untersuchungen mit immunhistochemischen und morphologischen Ansätzen kombinieren. Wir werden die intrinsischen und synaptischen Charakteristika der ndPC im aktiven Netzwerk in vitro beschreiben und mit denen der anderen PC vergleichen, um zu ermitteln, ob darunter Faktoren sind, die ihre gesteigerte Erregbarkeit erklären können. Insbesondere nehmen wir an, dass die GABAA-Rezeptor vermittelte Inhibition in ndPC depolarisierend wirkt. Daher möchten wir den Grad der Expression des KCC2-Kotransporters messen und untersuchen, ob sein reduziertes Expressionsniveau in ndPC eventuell für das depolarisierende Umkehrpotential der SWR-assoziierten synaptischen Ereignisse verantwortlich sein könnte. Zudem werden wir die Entwicklung der CA3 PC mithilfe des Mikrotubuli-assoziierten Proteins Doublecortin sowie einer transgenen Mauslinie analysieren, um die Frage zu klären, ob ndPC möglicherweise früh entwickelte Zellen repräsentieren, wie die für die Aktivität des sich entwickelnden Netzwerks wichtigen frühen ‚Hub‘-Zellen. Angesichts der vermeintlich besonderen Rolle der ndPC werden wir prüfen, ob ein spezifisches axonales Aktivitätsmuster ihre Funktion unterstützt und hierzu Doppelableitungen von Axon und Soma im aktiven Netzwerk durchführen. Schließlich werden wir noch die SWR-assoziierte Aktivität von PC in anästhesierten Mäusen erforschen und ihr Potential zur Informationskodierung, sowie die räumliche Modulation ihrer Aktivität in wachen, verhaltenden, Kopf-fixierten Mäusen analysieren. Diese physiologischen und immunhistochemischen Untersuchungen, in vitro wie in vivo, werden durch morphologische Analysen vervollständigt, die die Besonderheit der ndPC erhärtet sollten. Unsere Ergebnisse werden damit einen wichtigen Beitrag zum Verständnis der Erzeugung dieses für die Gedächtniskonsolidierung essentiellen Netzwerkmusters leisten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen