Aufklärung der zellulären und transkriptionellen Dynamik in der Entwicklung und der Regeneration des Wirbeltiergehirns.

• Antragsteller: Professor Dr. Michael Brand; Dr. Christian Lange
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie ; Entwicklungsbiologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 433117914

Akute Hirnverletzungen wie Schlaganfall und Trauma oder chronische neurodegenerative Erkrankungen zerstören die Neuronen, rufen somit Funktionsausfälle des Gehirns hervor, und stellen daher ein großes Gesundheitsproblem weltweit dar. Neurone sind unfähig zur Zellteilung und werden durch gliale Progenitorzellen zumeist während der fötalen Entwicklung gebildet. Im erwachsenen Säugerhirn sind die Bildung von Neuronen und ihre Integration in bestehende Netzwerke auf kleine spezifische Hirnareale beschränkt, während der Großteil des Gehirns keine Fähigkeit zum Ersatz verloren gegangener Neurone besitzt. Im Gegensatz zu Säugern zeigen Fische eine ausgeprägte und weitverbreitete Neurogenese in vielen Arealen des erwachsenen Gehirns und besitzen die Fähigkeit zu effizienten Regenration von Hirngewebe nach Verletzung. Daher können sie als Modell für gelingende Regeneration dienen und erlauben, die Mechanismen diese Prozesse zu studieren. Jedoch sind die zellulären und molekularen Mechanismen der Regeneration im erwachsenen Zebrafischhirn bisher nur unvollständig verstanden. Wir haben kürzlich eine Methode zur prospektiven Isolation radialer Glia, den neuronalen Vorläufern und ihrer Nachkommen im adulten Zebrafischhirn entwickelt und diese Zellpopulation mittel Einzelzellsequenzierung analysiert. Diese Experimente zeigten einen unerwartet großen Pool an neugeborenen Neuronen, welche eine starke Diversität hinsichtlich ihrer regionalen Identität und ihrer Differenzierungsrichtung aufwiesen. In diesem Projekt werden wir die gewonnenen Erkenntnisse nutzen, um mittels lineage tracing neugeborener Neurone im normalen und geschädigten adulten Telencephalon deren Differenzierungsentscheidung zu charakterisieren. Durch Ablation neugeborener Neurone soll deren Notwendigkeit zum Gelingen der Regeneration festgestellt werden. Weiterhin werden die molekularen Programme und zellulären Differenzierungsmechanismen der Hirnregeneration nach Verletzung durch Analyse von Einzelzell-Transkriptomen von radialen Glia und ihren Nachkommen nach einer traumatischen Hirnschädigung entschlüsselt werden. Mit diesen Daten wird auch die die Reaktionsdynamik der radialen Glia nach Hirnschädigung mit zellulärer Auflösung sichtbar und es wird ein Vergleich von Zelltypen und molekularen Programmen mit dem Säugerhirn ermöglicht. Ein Vergleich der molekularen Programme und Netzwerke im normalen und geschädigten adulten Telencephalon mit bereits publizierten Daten zur Einzelzellsequenzierung im hochproliferativen juvenilen Zebrafischhirn wird schließlich Unterschiede zwischen Wachstums- und Entwicklungsmechanismen und spezifischen Regenerationsmechanismen aufzeigen. In diesem Projekt, werden neue Erkenntnisse zu den Mechanismen der Hirnregeneration von Wirbeltieren gewonnen, evolutionäre Vergleiche von Zelltypen im Hirn von Fischen und Säugern durchgeführt und die Funktion neugeborener, unreifer Neurone für die Hirnregeneration definiert.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen