Wie invadiert der Erreger der Amöbiaisis, Entamoeba histolytica, den menschlichen Darm?

• Antragstellerin: Professorin Dr. Iris Bruchhaus
• Fachliche Zuordnung: Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 444520224

Durch eine Infektion mit dem parasitischen Protozoon Entamoeba histolytica kommt es zu ca. 11300 Todesfällen jährlich, hauptsächlich in tropischen und subtropischen Regionen in denen schlechte hygienische Bedingungen herrschen. In der Regel kolonisiert E. histolytica den Darm des Menschen ohne schwerwiegende Symptome hervorzurufen. Unter bestimmten Umständen können diese Protozoen jedoch in die Darmwand eindringen und zu ulzerierenden, blutigen Darmentzündungen oder einem Amöbenleberabszess führen. Die Mechanismen der Gewebeinvasion und -zerstörung durch E. histolytica und die Mechanismen, die es ermöglichen, der Immunantwort des Wirtes zu entgehen, sind immer noch nicht ausreichend gut verstanden. Das liegt vor Allem an dem Fehlen geeigneter Modellsysteme, die eine detaillierte Analyse dieses Prozesses ermöglichen. Mit dem vorgeschlagenen Projekt möchten wir diese Lücke schließen und die Mechanismen aufklären, die dem Invasionsprozess von E. histolytica in die Darmmukosa des Wirtes zugrunde liegen. Darüber hinaus soll auch die Reaktion verschiedener Wirtszellen auf den Kontakt mit E. histolytica untersucht werden. Uns stehen für dieses Projekt exklusiv Klone von E. histolytica zur Verfügung, die vom gleichen Ursprungsisolat abstammen, sich aber in ihrer Fähigkeit Amöbenleberabszesse zu bilden, unterscheiden. Darüber hinaus haben wir eine effektive Methode entwickelt, um Amöben genetisch zu manipulieren. Mit Hilfe von vergleichenden Analysen dieser Klone und ihrer genetischen Manipulation ist es uns in jüngster Zeit gelungen, einen neuen Pathogenitätsfaktor zu identifizieren, der ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Studie sein wird. Hypothesen- Pathogene und nicht-pathogene Amöben habe die Fähigkeit in das Gewebe einzudringen. Pathogene Amöben sind jedoch resistenter gegenüber dem Immunsystem, wobei sie außerdem eine ausgeprägte Immunpathologie induzieren.- Durch eine schnellere Anpassung ihrer Genexpression können sich pathogene Amöben besser an veränderte Lebensbedingungen während einer Infektion anpassen als dies nicht-pathogene Amöben vermögen.- Auf eine Infektion mit pathogenen bzw. nicht-pathogenen Amöben reagiert der Wirt unterschiedlich.- Pathogene und nicht-pathogene Amöben beeinflussen die Zusammensetzung des Darmmikrobioms unterschiedlich. Ziel: Erlangung eines umfassenden Verständnisses des komplexen Zusammenspiels zwischen E. histolytica und seinem Wirt während des Prozesses der Gewebeinvasion.Drei verschiedene experimentelle Modelle (i. in vitro intestinal model, ii. self-renewing organoid-derived intestinal cell monolayer model, iii. CBA/J mice intracecal inoculation model) mit unterschiedlichen Komplexitätsstufen sollen verwendet werden, um unsere Hypothesen zu testen. In allen Systemen wird die Interaktion von Wirtszellen mit Amöben unterschiedlicher Pathogenität im Zeitverlauf mittels hochauflösender Mikroskopie und Next Generation Sequenzierung analysiert.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen