Untersuchungen zur intrazellulären Infektsteinbildung

• Antragsteller: Dr. Roman Herout
• Fachliche Zuordnung: Reproduktionsmedizin, Urologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 447437311

Rund 10-15% aller Harnsteine sind sogenannte Infektsteine (Struvit-/Carbonatapatitsteine). Diese Harnsteine entstehen durch Urease-produzierende Bakterien, wobei Proteus mirabilis der beim Menschen am häufigsten ursächlich beteiligte Keim ist. Durch das Enzym Urease kommt es über mehrere Zwischenschritte zu einer Erhöhung des pH-Wertes im Urin und in weiterer Folge zur Bildung von sogenanntem „Struvit-Apatit-Staub“. Dies führt letztlich zur Bildung von kleinen Kristallen um und auch in den Bakterien und somit zur Infektsteinbildung. Das Wissen um die Infektsteinbildung beschränkt sich aktuell im Wesentlichen auf diese Hypothese. Die Arbeitsgruppe um Dr. Dirk Lange des Steinzentrums am Vancouver General Hospital (VGH) befasst sich mit einem neuen Mechanismus der Infeksteinentstehung. Die Hypothese lautet, dass Proteus Stämme fähig sind in die Urothelzellen einzudringen, um dort intrazelluläre Kristalle zu bilden. Dies könnte nach dem Untergang der Urothelzelle zur neuerlichen Steinbildung beitragen. Die Mechanismen der Invasion von Urothelzellen durch Proteus Stämme ist wenig erforscht und die intrazelluläre Infektsteinbildung würde einen komplett neuen Mechanismus der Steinbildung beschreiben, welcher möglicherweise die hohe Rezidivhäufigkeit bei Patientien mit Infektsteinen erklären könnte. Um den Prozess der Invasion von Proteus mirabilis in die Zelle besser zu verstehen werden wir Versuche mit mutanten Proteus Strängen durchführen, die Defizienzen in Zellmembranproteinen aufweisen. Um den Einfluss der Invasion von Proteus Stämmen in die Urothelzellen auf die Rezidiv-Infektsteinbildung zu untersuchen sind Versuche am Mausmodell geplant. Hier gibt es bereits ein, in der Arbeitsgruppe von Dr. Lange, etabliertes Modell des Katheter-assoziierten Harnwegsinfekts. Hierbei dient der Katheter als kontinuierlicher Kristallisationskeim für die Infektsteinbildung. Mit Hilfe dieses Modells können die oben beschriebenen Versuche zur Adhäsion und Invasion am in vivo Modell durchgeführt werden. Somit können auf diese Weise neue Erkenntnisse sowohl hinsichtlich der Besiedelung und Inkrustatbildung an einliegenden Kathetern, als auch hinsichtlich der Infektsteinbildung, gewonnen werden.Das primäre Ziel der vorliegenden Arbeit stellt die Untersuchung eines neuen, bis dato nicht beschriebenen Mechanismus der intrazellulären Infektsteinbildung dar. Das langfristige Ziel dieser Arbeit ist der Aufbau einer lange währenden Kollaboration zwischen dem Steinzentrum am VGH und der Klinik für Urologie am Universitätsklinikum Dresden. Dieses Stipendium stellt eine einmalige Gelegenheit dar einen Einblick in ein weltweit führendes, translationales Steinforschungsprogramm zu gewinnen und diese Erfahrungen und dieses Wissen nachfolgend mit nach Dresden zu nehmen, um dort ein Forschungslabor zur Urolithiasis aufzubauen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Kanada
• Gastgeber: Professor Dr. Dirk Lange, Ph.D.