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Projekt
Selenocysteine Metabolismus als neues Ziel zur Ferroptose Induktion
Antragsteller
Professor Dr. José Pedro Friedmann Angeli
Fachliche Zuordnung
Zellbiologie
Förderung
Förderung seit 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 461445936
Ferroptose ist eine Art der Zelltod Induktion, die großes Interesse auf sich gezogen hat, um bestimmte Tumorarten zu bekämpfen, die abhängig sind von der Aktivität des Selenoproteins GPX4. GPX4 hemmt die Ferroptose, indem es die Anreicherung von Phospholipidhydroperoxiden verhindert. Aufgrunddessen besteht ein erhebliches Interesse an der Entwicklung selektiver Inhibitioren, die die Aktivität dieses Enzyms wirksam blockieren. Spezifische Eigenschaften des Enzyms haben bislang die Entwicklung von pharmokologischen Strategien zur Induktion von GPX4 basierter Ferroptose behindert. Dieser Umstand gilt heute als einer der größten Engpässe bei der erfolgreichen Umsetzung von Ferroptoseinduktion in präklinischen Modellen und somit letztendlich auch die Nutzbarmachung für Krebspatienten die von dieser Behandliung profitieren könnten. In dem vorliegenden Antrag schlagen wir deshalb vor, das Potenzial des Metabolismus der seltenen Aminosäure Selenocystein (Sec) zu untersuchen, um indirekt die Aktivität von GPX4 zu beeinflussen. Unsere vorläufigen Daten unter Verwendung von Modellkrebsentitäten legen nahe, dass dieser Ansatz erfolgreich implementiert werden kann. Daher planen wir die Verwendung einer Mischung von In-vitro- und In-vivo-Modellen in Kombination mit genetischen Screenings, um den Mechanismus der Mobilisierung von Sec in Zellen im Detail zu verstehen. Durch die strukturelle und biochemische Charakterisierung ausgewählter Mitglieder der Sec Biosynthese können wir wichtige molekulare Einblicke in den Selenstoffwechsel liefern und neue Moleküle identifizieren, die diesen Stoffwechselweg inhibieren. Diese Studien werden von größter Bedeutung sein, um neuartige Strategien zur Induktion von Ferroptose zu entwickeln, und werden einen ersten Schritt zur Nutzung von Ferroptose für therapeutische Zwecke darstellen.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
