Untersuchungen der Dynamik des Lipid Metabolismus und der Oxidation zum Verständnis des Ferroptotic progammierten Zelltod

• Antragstellerin: Dr. Maria Fedorova
• Fachliche Zuordnung: Biochemie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 461481616

Zelltod verursacht durch eisenabhängige Lipid-Peroxidation (LPO) wird als Ferroptosis bezeichnet. Somit stellt Ferroptosis ein vielversprechendes therapeutisches Ziel für die Behandlung von Krebs oder degenerativen Erkrankungen dar. So zeigt Ferroptosis einen relevanten Einfluss bei der Behandlung von nicht therapierbaren Tumoren, während wiederum seine Inhibierung einen positiven Effekt auf die Pathologie degenerativer Prozesse zeigt. Demnach stellt die Möglichkeit Ferroptosis in verschiedenen Geweben oder pathologischen Bedingungen zu beeinflussen eine wichtige und entscheidende Entwicklung in der spezifischen Therapie dar. Eine Vielzahl von Studien belegen das der Lipid Metabolismus über die Empfänglichkeit bzw. Resistenz für Ferroptosis von verschiedenen Zell- und Gewebe-Lipidomen bestimmt. So kann eine Prädisponierung der Zelle zu Ferroptosis erfolgen, wenn diese eine zelluläre Membran-Umgebung von mehrfach ungesättigten Fettsäuren aufweisen und keinen adäquaten Schutz vor Lipid-Peroxidation. So entscheiden auch das vorliegende Lipid Oxidationsmuster und der adaptive Umbau der Lipide ob eine Zelle in den ferroptotischen Zelltod eintritt. Kurioserweise basiert unser Wissen über den Lipid Metabolismus, dem Schlüssel zur Regulation des feroptotischen Zelltod, rein auf genetischen Screenings und Trankriptom-Messungen von Expressionsleveln verschiedener Enzyme und nicht auf der Analyse des Lipidoms selbst. Diese tiefreichende Analyse des Lipid Metabolismus und der verschiedenen molekularen Formen oxidierter Lipid-Spezies kann mit Hilfe von hochauflösender Lipidomics erfolgen. Damit wird die Vorrausetzung geschaffen um die Empfänglichkeit für Ferroptosis und involvierte relevante metabolische Stoffwechselwege vorherzusagen, welche potenzielle pharmakologische Ziele für Pro- und Anti-ferroptotische Therapien sind.Ziel des vorgestellten Projektes ist es ein besseres Verständnis der Rolle des Lipid Metabolismus auf den Prozess der Ferroptosis zu gewinnen (1) durch die Untersuchung des dynamischen Umbaus des Lipidoms und dessen Oxidation nach Eintritt und Ende des ferroptotischen Zelltod sowohl auf zellulärer als auch subzellulärer Ebene und (2) die Untersuchung des modulatorischen Potenzials des Lipid Metabolismus auf die betroffenen Lipid Klassen und Stoffwechselwege. Da sich das Metabolom von normalen und Krebszellen signifikant unterscheidet und sowohl die Behandlung von Krebs als auch degenerativer Erkrankungen von Interesse ist, soll sowohl die Induktion als auch die Inhibition von Ferroptosis betrachtet werden. Schließlich sollen die gefundenen ferroptotischen (Oxi)Lipidomics Signaturen mit denen von in vivo Modellen von Neurodegeneration, akuter Leberschädigung und hepatischen Karzinomen verglichen werden um das translative Potenzial in der klinischen Anwendung zu validieren.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 2306: Ferroptose: Von der Grundlagenforschung zur klinischen Anwendung