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Projekt
Zeb1-vermittelte Kontrolle des PUFA/MUFA-Verhältnisses in der EMT-assoziierten Ferroptose-Sensitivität
Antragstellerinnen / Antragsteller
Professor Dr. Thomas Brabletz; Dr. Simone Brabletz
Fachliche Zuordnung
Zellbiologie
Förderung
Förderung seit 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 461704629
Ferroptose ist ein hochkonservierter Todessignalweg von Zellen, der abhängig von einer Eisen- und Sauerstoffradikal-vermittelten Peroxydierung von Phospholipiden ist. Diese Phospholipide müssen dabei bestimmte Arten von mehrfach ungesättigten Fettsäuren (PUFAs) enthalten. Im Gegensatz zur Apoptose, dem vorherrschenden Todessignalweg in differenzierten (z.B. epithelialen) Zellen, kann Ferroptose vor allem in undifferenzierten Zellen und Zellen mit einem (partialen) mesenchymalen Phänotyp ausgelöst werden. In Tumorzellen wird dieser Phänotyp oft durch die Aktivierung einer epithelial-mesenchymalen Transition (EMT) akquiriert, und ist mit hoher Metastasierungsfähigkeit und Therapieresistenz assoziiert. Wir konnten zeigen, dass der EMT-aktivierende Transkriptionsfaktor Zeb1 stark die Expression von PUFAs erhöht, aber die der gegenagierenden einfach ungesättigten Fettsäuren (MUFAs) reduziert. Wir werden untersuchen, ob Zeb1 direkt die Expression von kritischen Enzymen der PUFA- vs. MUFA-Synthese reguliert, d.h. die Expression von Stearyl Co-A Desaturase 1 (SCD1) (kritisch für MUFA-Synthese) herabreguliert, und die von Fatty Acid Desaturase 2 (FADS2) und Elongation of Very Long Chain Fatty Acid 5 (ELOVL5) (beide kritisch für PUFA-Synthese) hochreguliert. Weiterhin werden wir testen, ob eine veränderte Expression und Funktion dieser Enzyme für die Zeb1-assoziierte Ferroptose-Sensitivität in Tumorzellen mit (partialem) mesenchymalem Phänotyp verantwortlich ist. Schließlich wollen wir überprüfen, ob eine spezifische Modulation ihrer Expression und Funktion in der Lage ist, die Aktivierung der Ferroptose als therapeutische Strategie gegen hochaggressive Tumoren zu unterstützen.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
