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Projekt
Analyse der Interaktionen zwischen TAM Rezeptoren und ihren Liganden bei Homing und Kolonisierung von Knochen durch Tumorzellen
Antragstellerinnen
Dr. Isabel Ben Batalla, Ph.D.; Professorin Dr. Sonja Loges
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung seit 2022
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 491582655
Die TAM-Familie von Rezeptor-Tyrosinkinasen, bestehend aus TYRO3 (BRT, DTK, RSE, SKY und TIF), AXL (ARK, TYRO7 und UFO) und MERTK (EYK, NYM und TYRO12) sowie ihre Liganden Growth-Arrest-Specific Gene-6 (GAS6) und Protein S (PROS1) werden in einer Vielzahl von Krebsentitäten aberrant exprimiert und wirken als Onkogene.Tumorzellen, die häufig in den Knochen metastasieren wie z.B. Multiple Myelom-, Lungen- und Brustkrebszellen exprimieren GAS6 und PROS1. Es bereits wurde gezeigt, dass die GAS6-TYRO3-Achse die Osteoklasten (OC)-Differenzierung induzieren kann. Folgerichtig führt die Keimbahndeletion von TYRO3 zu einer erhöhten Knochenmasse. Über die zelltypspezifischen Funktionen von TAMR in Knochenzellen und die Funktion von PROS1 bei Krebserkrankungen, die in den Knochen metastasieren, ist jedoch nichts bekannt. Deshalb haben wir in der ersten Förderperiode die Rolle von PROS1 und TAMR in der Knochenhomöostase untersucht und das therapeutische Potenzial des niedermolekularen MERTK-Inhibitors R992 untersucht.Unsere wichtigste Entdeckung ist, dass die Behandlung von Myelom-, Brust- und Lungenkrebs-Mausmodellen mit R992 einen potenten osteoanabolen Effekt hatte. Diese Stimulation des Knochenaufbaus wirkte der krebsinduzierten Osteopenie entgegen und normalisierte die Knochenhomöostase. Mechanistisch wurde dies durch eine direkte und spezifische Stimulation der Osteoblasten (OB)-Differenzierung über eine Blockade der PROS1-MERTK-RhoA-ROCK-Achse erreicht. Insgesamt eröffnet das Targeting von MERTK neue Wege für die Behandlung von in die Knochen metastasierenden Krebserkrankungen und den damit verbundenen belastenden Morbiditäten aufgrund von Osteopenien oder Osteolysen. Basierend auf unseren Erkenntnissen werden wir die Rolle von PROS1, GAS6 und TAMR bei der metastatischen Knochenkolonisation durch Brust- und Prostatakrebs untersuchen. Wir stellen die Hypothese auf, dass TAMR-Liganden, die in hohem Maße von Osteoprogenitorzellen (OPC) und OB exprimiert werden, die Migration von Tumorzellen in die endosteale Nische fördern. Darüber hinaus werden wir die Auswirkungen der MERTK-Blockade auf die Knochenmikroumgebung auf Einzelzellebene, einschließlich der Auswirkungen auf wichtige Immunzellpopulationen, die anti-Tumor-Immunantworten induzieren können, untersuchen. Für eine mögliche klinische Umsetzung werden wir anti-humane, funktionsblockierende MERTK- Antikörper entwickeln und präklinisch validieren, um sie im Erfolgsfall zur Behandlung von Tumorerkrankungen und krebsbedingter Osteopenie einzusetzen. Für klinische Studien werden wir uns um zusätzliche Drittmittel bemühen. Insgesamt werden wir das Wissen über das TAMR-gesteuerte Homing von Krebsarten, die häufig in den Knochen metastasieren, erheblich erweitern und einen therapeutischen Antikörper entwickeln, der auf diesen Mechanismus abzielt.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
