Ein glutamaterger Mechanismus Amyloid β-induzierter astrozytärer Hyperaktivierung

• Antragsteller: Dr. Benedikt Zott, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 500008564

Noch ist nicht abschließend geklärt, ob Amyloid β (Aβ) der Hauptverursacher der Alzheimer-Erkrankung ist. Trotzdem gilt es als erwiesen, dass Aβ sich in den Gehirnen von Alzheimerpatienten ablagert. Untersuchungen in Mausmodellen und Patienten haben gezeigt, dass Aβ die Funktion von Neuronen und Netzwerken im Gehirn stören kann, sogar bevor Zellen strukturell geschädigt werden oder untergehen. Genauer erhöht lösliches Aβ direkt die Aktivität von Nervenzellen, was mit kognitiven Einbußen assoziiert ist. In letzter Zeit konnten Studien in Mäusen den zugrundeliegenden Mechanismus ein Stück weit aufklären und zeigen, dass lösliches Aβ die Wiederaufnahme des Neurotransmitters Glutamat aus dem synaptischen Spalt blockieren kann. Durch das entstehende Überangebot kommt es über eine Bindung an Glutamatrezeptoren zu neuronaler Hyperaktivierung. Neben Neuronen ist auch die Funktion anderer Zelltypen durch die Alzheimer-Erkrankung beeinträchtigt. Gliazellen, insbesondere Astrozyten weisen ebenfalls in frühen Erkrankungsstadien vermehrt Kalziumtransienten auf, sind also hyperaktiv. Allerdings ist dieses Phänomen weniger gut verstanden.Im vorgestellten Projekt wollen wir uns deswegen der Erforschung der zugrundeliegenden zellulären Mechanismen widmen. Genauer werden wir einen Zusammenhang zwischen der Aβ-abhängigen Glutamatakkumulation und astrozytärer Hyperaktivität untersuchen. Wir konnten in vorläufigen Experimenten zeigen, dass die Applikation von Aβ in vivo astrozytäre Hyperaktivität hervorruft. Der Mechanismus der Hyperaktivierung beruht auf einer Aktivierung metabotroper Glutamatrezeptoren, am ehesten durch eine Aβ-abhängige Glutamatakkumulation. Unsere Haupthypothesen sind: Aβ behindert die Glutamat-Wiederaufnahme, was zur Anhäufung von extrazellulärem Glutamat führt (1). Dieses bindet an metabotrope Rezeptoren an Astrozyten und bedingt deren Hyperaktivität insbesondere an Fortsätzen in der Nähe von hyperaktiven Synapsen (2). Eine pharmakologische Verstärkung der Glutamat-Wiederaufnahme sollte die Hyperaktivität vermindern (3). Außerdem sollte astrozytäre Hyperaktivität die spätere strukturelle Schädigung von Astrozyten begünstigen (4).Durch akute und longitudinale Kalzium-Bildgebung mittels zwei-Photonen-Mikroskopie in Neuronen und Astrozyten wollen wir in diesem Projekt in akuten und chronischen Mausmodellen der Alzheimer-Erkrankung die Mechanismen astrozytärer Hyperaktivität untersuchen. Astrozytäre Störungen sollen außerdem ex vivo mittels Immunhistochemie dargestellt werden.Zusammenfassend erwarten wir, dass dieses Projekt einen wichtigen Beitrag zum Verständnis der Pathophysiologie der Alzheimer-Erkrankung leisten wird. Sollte neuronale und astrozytäre Hyperaktivität über einen gemeinsamen Mechanismus entstehen, der auf einer Aβ-abhängigen Glutamatakkumulation beruht, könnten unsere Ergebnisse die weitere Erforschung der genauen molekularen Zusammenhänge befördern und die Entwicklung weiterer antiglutamaterger Therapieansätze anstoßen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen