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Projekt
Multidimensionale Analyse und zielgerichtete Therapie mikroglialer Zellen zur Unterdrückung des Gehirntumorrezidivs.
Antragstellerinnen / Antragsteller
Dr. Charlotte Flüh; Professor Dr. Rainer Glass
Fachliche Zuordnung
Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems
Förderung
Förderung seit 2022
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 500215606
Mikroglia vermittelt die angeborene, zerebrale Immunabwehr und erfüllt daher Schlüsselfunktionen in der Neuroinflammation, Neurodegeneration und Neuroonkologie. Die Analyse von Biopsien, z.B. aus aggressiven Gehirntumoren (Glioblastom; GBM), ermöglichte wichtige Einblicke in die pathologische Rolle menschlicher Mikroglia / Makrophagen. Die biologischen Prozesse in der Haupttumormasse, die neurochirurgisch entfernt wird, können aber keine direkten Aufschlüsse über die Mechanismen der Rezidivbildung geben, an der die GBM Patienten meist versterben. Tumorzellen, die nicht operativ entfernbar sind, bilden die Basis für Tumorrezidive. Die Interaktion zwischen diesen infiltrativen GBM-Zellen und Mikroglia fördert die Tumorzellvaliabilität, Immunevasion und Chemoresistenz. Die zell- und molekularbiologischen Charakteristika der rezidiv-fördernden Mikroglia sind allerdings weitgehend unbekannt. Wir haben ein robustes und flexibles Mausmodell für rezidivierende GBM entwickelt, um diesen Punkt zu erforschen. Zusammen mit unserem breiten Spektrum an genetisch modifizieren Mausmodellen für Hirntumore, Makrophagen und Mikroglia können wir nun das Zusammenspiel der Mikroglia mit infiltrativen, rezidivierenden Gliomzellen untersuchen. Wir haben bereits Mikroglia-sekretierte, pro-tumorigene humanspezifische Signalmoleküle identifiziert, die sich als direkte therapeutische Targets eignen und außerdem Aspekte der geschlechtsspezifischen Epidemiologie des GBM erklären können. Weiterhin haben wir ZNS-gängige Therapeutika identifizert, die sich eignen eine Mikroglia-geförderte Chemoresistenz zu unterbinden. Für unsere präklinischen Analysen haben wir zusätzlich ein humanisiertes Gehirnschnitt-Modell des GBM entwickelt, in dem pluripotente humane stammzell-derivierte Mikroglia zum Einsatz kommen. Darüber hinaus werden wir transgene Mausmodellen anwenden, mit denen der Prozess der aberranten (tumorinduzierten) mikroglialen Differenzierung in klonaler und zeitlicher Auflösung untersucht wird. Zusammenfassend sind wir so in der Lage, Mikroglia-spezifische Therapieansätze zu entwickeln, die differenziert die Interaktion mit verbliebenen Tumorzellen unterbinden und so eine Tumorremission nach operativer Entfernung befördern können.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
