Konsequenzen Gadolinium-basierter Kontrastmittel auf die kleinen Nervenfasern in der Haut - kombinierte in vivo und in vitro Untersuchungen in einem Nagermodell

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Astrid Jeibmann; Professor Dr. Christoph van Thriel
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie ; Toxikologie, Laboratoriumsmedizin
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 505206189

Gadolinium-basierte Kontrastmittel (GBCAs) sind unverzichtbare Werkzeuge der MRT-Diagnostik, die für die optimale Therapie von Patienten erforderlich ist. Ionisches Gd3+ ist hochtoxisch und Chelatoren werden verwendet, um die Freisetzung von Gd3+ in den Organismus zu verhindern oder zu reduzieren. Makrozyklische GBCAs umschließen Gd3+ vollständig, während es nur teilweise vom Gerüst der linearen Kontrastmittel umgeben ist. Sowohl makrozyklische als auch lineare GBCAs sind für die medizinische Anwendung zugelassen, doch Studien gaben Anlass zur Sorge, dass sie unabhängig von den Chelatoren toxische Nebenwirkungen verursachen können. Unsere jüngste Studie konnte zeigen, dass sowohl Freisetzung in die Haut als auch die in Nervenfasern gesehenen histologischen Veränderungen, die auf eine Degeneration oder zumindest auf eine abnorme Morphologie hindeuten, stärker bei linearen als bei makrozyklischen GBCAs auftritt. Diese Befunde stehen im Einklang mit Symptomen von Patienten, die brennende Hautschmerzen, typischerweise in den Unterarmen und Unterschenkeln beschreiben. Die zugrundeliegende Erkrankung könnte eine „small fiber neuropathy“ (SFN) sein, eine heterogene Gruppe von Krankheiten, die dünne, myelinisierte Aδ- und nicht myelinisierte C-Fasern betreffen. Basierend auf den klinischen Beobachtungen und den Ergebnissen unserer in vivo Studie wird das vorgeschlagene Projekt die folgenden Aspekte der möglichen, peripheren Neurotoxizität von GBCAs durch vier miteinander verknüpfte Arbeitspakete (APs) in Mäusen untersuchen: • Dosisabhängigkeit der Gewebeakkumulation und Neurotoxizität nach Mehrfachinjektionen (AP1) • mögliche Reversibilität nach unterschiedlichen Erholungszeiten (AP2) • Identifizierung und Beschreibung des Verhaltens-Phänotyps (AP3) • zelluläre und molekulare Mechanismen der Aufnahme und Toxizität in Neuronen, die aus den dorsalen Wurzelganglien von Mäusen gewonnen und kultiviert werden (AP4), mit einem Fokus auf TRP-Kanäle In allen Experimenten werden Gadodiamid und Gadoterat-Meglumin in klinischer Dosierung verwendet, um den Einfluss der makrozyklischen vs. linearen Chelatoren zu untersuchen. Die Ergebnisse von AP1 werden für die anderen APs relevante, aber neurotoxische Dosen identifizieren. Die in vivo Experimente in AP 2 und 3 werden untersuchen, ob die neurotoxischen Nebenwirkungen mit den Merkmalen einer SFN vergleichbar sind. Schließlich werden die zellbasierten Experimente targets (z.B. TRP-Kanäle) für eine potentielle pharmakologische Behandlung möglicher Nebenwirkungen liefern. Die erwarteten Ergebnisse werden einen besseren Kenntnisstand über die sichere klinische Anwendung von GBCAs und die Vermeidung neurotoxischer Nebenwirkungen liefern, indem die am wenigsten toxischen GBCAs identifiziert werden sowie Dosierungen, die reversible Wirkungen erzielen und targets identifiziert werden, die ggf. die klinischen Symptome während der Behandlung verringern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Schweiz
• Partnerorganisation: Schweizerischer Nationalfonds (SNF)
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Alexander Radbruch
• Kooperationspartner: Dr. Henning Richter, Ph.D.