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Projekt
Entschlüsselung der Rolle von LINC00261 und FOXA2 als transkriptionelle Regulatoren im Pankreaskarzinom
Antragstellerin
Professorin Dr. Monika Hämmerle, Ph.D.
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Pathologie
Pathologie
Förderung
Förderung seit 2023
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 468534282
Aufgrund der späten Diagnosestellung, der hohen Metastasierungsrate und häufig auftretender Therapieresistenzen weist das Pankreaskarzinom (PDAC) eine schlechte Prognose auf. Daher ist es von großer Bedeutung, die molekularen Mechanismen, welche für die Tumorprogression und Metastasierung verantwortlich sind, tiefgreifender zu verstehen, um daraus neue Therapiekonzepte zu entwickeln. Insbesondere Analysen auf transkriptioneller Ebene haben wertvolle Einblicke in die Karzinogenese des PDAC geliefert und konnten verschiedene Krankheitssubtypen identifizieren, die mit unterschiedlicher klinischer Prognose und Therapieansprechen assoziiert sind. Durch diese Analysen konnten auch lange nicht-kodierende RNAs (lncRNAs) identifiziert werden, die mit diesen Subtypen assoziiert sind. Unter Zuhilfenahme von öffentlich zugänglichen Datensätzen haben wir die lncRNA-Expression in Pankreaskarzinomgewebe und Pankreasnormalgewebe sowie zwischen den verschiedenen molekularen Subtypen analysiert. Diese Analysen identifizierten LINC00261 als eine bedeutende tumorsuppressive lncRNA im Pankreaskarzinom, welche eine Korrelation mit dem Gesamtüberleben der Patienten zeigte. Eine gründliche Analyse der PDAC-Subtypen ergab zudem ein differentielles Expressionsmuster, was auf eine spezifische Regulation und Funktion von LINC00261 hindeutete. Tatsächlich zeigte der Vergleich von Tumoren mit hoher und niedriger LINC00261-Expression, dass eine niedrige Expression der lncRNA mit einer höheren Expression von EMT-assoziierten Genen vergesellschaftet war. Dies deutet daraufhin, dass LINC00261 eine wesentliche Rolle in der Regulation der EMT und der Metastasierung spielen könnte. Das benachbarte Gen ist FOXA2, ein Transkriptionsfaktor, der für die endodermale Entwicklung, einschließlich der Entwicklung des Pankreas entscheidend ist. Unsere vorläufigen Ergebnisse deuten auf ein Zusammenspiel und auf eine wechselseitige Regulation von LINC00261 und FOXA2 hin. Deshalb wollen wir im Rahmen dieses Projektes verschiedene Experimente durchführen, um die gegenseitige Abhängigkeit der beiden Gene näher zu charakterisieren und um den molekularen Wirkmechanismus von LINC00261 bei der Regulation der epithelialen Identität aufzuklären. Darüber hinaus sollen potentielle Vulnerabilitäten in LINC00261-defizienten Zellen, welche auch therapeutisch genutzt werden könnten, mit Hilfe von CRISPR/Cas9-basierten funktionellen Screens identifiziert werden. Diese Experimente sollen eine wichtige Grundlage für die Weiterentwicklung von therapeutischen Strategien sein. Zusätzlich werden neue Funktionen von FOXA2 als mögliches RNA-bindendes Protein untersucht. Zusammengefasst sollen unsere Experimente, unterstützt durch starke und bereits etablierte Kollaborationen innerhalb der Forschergruppe, neue Einblicke in die Rolle von LINC00261 und FOXA2 in der Regulation der Expressionslandschaft beim Pankreaskarzinom generieren.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
