Detailseite
Projekt
Lymphotoxin getriebene chronische Lungenallograft-Dysfunction (CLAD) nach Lungentransplantation
Fachliche Zuordnung
Pneumologie,Thoraxchirurgie
Förderung
Förderung seit 2022
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 511333489
Die Entwicklung einer chronischen Allograftdysfunktion (chronic lung allgraft dysfunction, CLAD) ist für das Langzeitüberleben nach Lungentransplantation von prognostischer Bedeutung. Neben der hohen Mortalität hat sie Auswirkungen auf die Leistungsfähigkeit, Lebensqualität und Morbidität von betroffenen Patienten. Die CLAD bezeichnet eine Reihe von pathologischen Veränderungen an den Atemwegen und dem Parenchym der transplantierten Lunge, die zu einer relevanten und fortschreitenden Einschränkung der Lungenfunktion führt. Vor kurzem konnte ein Zusammenhang zwischen dem Auftreten von durch Immunzellen neu organisierten Strukturen an den Bronchiolen, sogenanntem Bronchus-assoziierten tertiären Lymphfollikel (inducible bronchus-associated lymphoid tissue, iBALT) und der Entstehung der lymphozytären Bronchiolitis, einer Vorstufe der CLAD, nachgewiesen werden. Mit dem Ziel der Regeneration, führen entzündliche Prozesse zu einer Reaktivierung von aus der Embryogenese bedeutenden Signalwegen, welche die Entstehung von iBALTs fördert. Hierfür ist die Interaktion des Lymphotoxin-β-Rezeptors (LTβR) auf Stromazellen und auf der Membran gebundenem Lymphotoxin, Komplexen von der TNF Superfamilie LTα und LTβ, exprimiert auf der Oberfläche von Lymphgewebe induzierenden Zellen (LTi-Zellen), entscheidend. Bei chronischer Entzündung, übernehmen Lymphozyten die Rollen von LTi-Zellen, was zu einer Aktivierung des Lymhotoxin-Signalwegs, damit zu Aktivierung einer Kaskade an nachgeschalteten Molekülen und abschließend zur Formation von iBALTs führt. Die Blockade des Lymhotoxin-Signalwegs führt zu einer Linderung verschiedener chronisch-entzündlicher Erkrankungen. Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass bei experimenteller COPD die Blockade des Signalwegs über den Lymphotoxin-β-Rezeptor die Formation der Lymphfollikel verhindert und zu einer Wiederherstellung des Lungengewebes führt. Unsere Hypothese ist daher, dass die Formation der iBALT eine bedeutende Rolle in der Entstehung und Erhaltung der CLAD spielt. Die Aktivierung des Lymhotoxin-Signalwegs könnte ein früher Hinwies für das Auftreten der CLAD sein und damit als Biomarker zur Diagnose und Risikostratifizierung eingesetzt werden. Wir vermuten, dass die Blockade des Lymphotoxin-β-Rezeptors auch als präventive und möglicherweise therapeutische Maßnahme bei CLAD einen Stellenwert hat. Daher beabsichtigen wir die spezifischen Subtypen lymphatischer Zellen als Quelle des LTβR Liganden und den Signalweg in der iBALT Formation und CLAD Entwicklung zu untersuchen. Wir wollen das Potential als Biomarker für die Frühdiagnose und Risikostratifizierung in PBMCs und bronchoalveolärer Lavagen anhand longitudinaler Patientenkohorten erforschen. Darüber hinaus wollen wir biologischen Prozessen in der Entstehung der CLAD hinsichtlich präventiver und therapeutischen Interventionsmöglichkeiten untersuchen.
DFG-Verfahren
Sachbeihilfen
