Acetylierung des Tumorsuppressorproteins RB - Kontrolle der Zellproliferation und des Differenzierungsprogramms durch einen neuartigen Regulationsmechanismus

• Antragstellerin: Dr. Stefanie Timmermann
• Fachliche Zuordnung: Pathologie
• Förderung: Förderung von 1999 bis 2002
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5157518

Im natürlichen Zellzyklus kommt dem Tumorsuppressorgen RB eine entscheidende restriktive Rolle für die Entscheidung über Proliferation oder Differenzierung zu. Der Verlust eines funktionellen RB-Proteins, meist über Deregulation der Aktivität, aber auch durch Mutation des RB-Gens realisiert, hat ein ungehemmtes Wachstum zur Folge und ist in der überwältigenden Mehrzahl der untersuchten Tumoren beobachtet worden. Während verschiedene Mechanismen der RB-Deregulation beschrieben wurden, fehlen weitgehend Informationen über die Funktionsweise dieses Proteins. Die aktive Form des RB-Proteins bindet Transkription der E2F-Familie und reprimiert so die Transkription von Genloci, die E2F-Promotorsequenzen enthalten. Nach neuesten Erkenntnissen wird diese Repression durch eine direkte Bindung von RB an die Histondeacetylase HDAC1 vermittelt, deren Deacetylierungsaktivität Histone zu einer kompakteren Strukturanordnung bringt und die Aktivität von deacetylierbaren Transkriptionsfaktoren vermindert. Das Zusammenspiel von HDAC1 und RB, obwohl bisher ungenügend erforscht, erscheint damit als eine wichtige Schnittstelle der Regulation des Zellwachstums. Im Rahmen des beantragten Projektes sollen der minimale Komplexaufbau und modulierende Faktoren erarbeitet werden, um darauf aufbauend die in vivo realisierten differentiellen Bedingungen für Transkriptionsrepression zu erkunden. Das somit erlangte Wissen über die Wirkweise des RB/HDAC-Komplexes leistet einen wesentlichen Beitrag zum mechanistischen Verständnis von Proliferationshemmung und Tumorigenese und stellt eine hervorragende Ansatzmöglichkeit zur Entwicklung spezifischer therapeutischer Ansätze dar.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Frankreich