Untersuchungen zum Mechansnismus `Toll-like`-Rezeptor-vermittelter Signaltransduktion

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Hans Häcker
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2001 bis 2003
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5312470

Die Aktivierung von Zellen des angeborenen Immunsystems über Membranrezeptoren der 'Toll-like'-Familie ist von entscheidender Bedeutung für das Zustandekommen komplexer Immunantworten. Das Erkennen strukturell konservierter, mikrobieller Bestandteile durch bestimmte Toll-like-Rezeptoren (TLR) führt zur Induktion von Signaltransduktionskaskaden, die schließlich in der Aktivierung des IkB Kinase (IKK)-Komplex und des Transkriptionsfaktors NF-kB münden. Ein Molekül, das Adaptormolekül MyD88, ist von essentieller Bedeutung für verschiedene TLRs. Die Mechanismen der Rezeptoraktivierung selbst, wie auch weitere, offensichtlich notwendige Moleküle dieses Signalweges sind bislang nicht oder nur teilweise definiert. Die bisherige Datenlage macht wahrscheinlich, daß Oligomerisierung von TLRs und MyD88 der erste Schritt der Rezeptorkomplex-Aktivierung ist. Ein Experimentalsystem, welches diese Vorstellung stützt, ist die Verwendung von MyD88-Gyrase B-Fusionsproteinen, die durch Zugabe des Antibiotikums Coumermycin -artifiziell- oligomerisiert werden können. Tatsächlich führt Expression dieses Fusionsproteins in Zellen und folgender Oligomerisierung mit Coumermycin zur Aktivierung des IKK-Komplexes. Da dieses Fusionsprotein über spezifische Antikörper präzipitiert werden kann, bietet dieses System die Möglichkeit der biochemischen Aufreinigung und molekularen Definition des aktivierten Signalkomplexes. Die weitere Etablierung dieses Systems und folgende Charakterisierung von Molekülen des beschriebenen Signalkomplexes soll im Labor von Dr. M. Karin (University of California, La Jolla) durchgeführt werden.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien