Evaluierung der Ah-Rezeptor-Abhängigkeit (AhR, aryl hydrocarbon receptor) Dioxin-induzierter Effekte unter Berücksichtigung weiterer molekularer Stoffwechselparameter: Untersuchungen von 2,3,7,8-Tetrachlorphenothiazin (TCPT) als Dioxin-Analogon und AhR-Agonist

• Applicant: Dr. Kristian Fried
• Subject Area: Pharmacology
• Term: from 2005 to 2008
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5455297

Die in vivo-Effekte polychlorierter Dibenzo-p-dioxine (PCDDs) sind divers und reichen von starker Toxizität im hohen bis hin zu gesundheitsförderlichen Wirkungen im niedrigen Dosisbereich. Ein zu Grunde liegender Mechanismus, der das komplexe Wirkungsprofil der Dioxine allein erklären könnte, ist jedoch bis dato unbekannt. Vieles wird dem Ah-Rezeptor (aryl hydrocarbon receptor, AhR) zugeschrieben, doch ist dessen tatsächliche Rolle kontrovers diskutiert. Daher wurde mit 2,3,7,8-Tetrachlorphenothiazin (TCPT) ein Dioxin-Analogon entwickelt, welches dem potentesten Vertreter der Dioxine, 2,3,7,8-Tetrachlor-dibenzop- dioxin (TCDD), zwar strukturell weitgehend ähnelt, dabei jedoch sterisch von ihm abweicht. Somit sind veränderte Rezeptorbindungen und Wirkmuster zu erwarten; Vergleichsstudien zwischen TCPT und TCDD sollen weiteren Aufschluss über den Zusammenhang zwischen AhR-abhängigen und unabhängigen Wirkungen geben. Als Testmodell sollen hierzu AhR knock out Mäuse mit entsprechend moduliertem Rezeptor-Gen verwendet werden. Neben Toxizitätsstudien sollen unter anderem auch Stoffwechselparameter und Blutwerte wie Phosphoenol-pyruvat Carboxykinase (PEPCK) Aktivität, 7 Ethoxyresorufin-O-deethylase (EROD) Aktivität, Trijodthyronin (T3), Thyroxin (T4) und Insulin-like Growth Factor-1 (IGF-1) untersucht werden (Proteinantworten auch auf transkriptiver und translativer Basis). Neben TCPT sollen auch dessen N alkylierte und S-Oxid-Derivate untersucht werden, von denen v.a. veränderte pharmako- bzw. toxikokinetische Eigenschaften erwartet werden.

• DFG Programme: Research Fellowships
• International Connection: USA
• Host: Professor Dr. Karl K. Rozman