FOR 1086:  K2P-Kanäle - vom Molekül zur Physiologie und Pathophysiologie

• Fachliche Zuordnung: Medizin
• Förderung: Förderung von 2008 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 66618578

Zwei-Porendomänen-Kaliumkanäle, abgekürzt K2P-Kanäle, sind die zuletzt entdeckte Klasse von Kaliumkanälen. Die Familie der K2P-Kanäle umfasst beim Menschen 15 Mitglieder. Der Name der Kanäle wurde aus ihrer molekularen Struktur abgeleitet: Jede Untereinheit besitzt zwei porenbildende Domänen und vier Transmembrandomänen. Funktionelle K2P-Kanäle assemblieren als Dimere, bei denen die insgesamt vier Porendomänen eine kaliumselektive Pore bilden (alle anderen Kaliumkanäle von Eukaryonten besitzen pro Untereinheit nur eine Transmembrandomäne und assemblieren als Tetramere). Die Aktivität der K2P-Kanäle wird auf sehr komplexe Weise reguliert, unter anderem durch Neurotransmitter, lokale pH-Änderungen, mehrfach ungesättigte Fettsäuren, mechanische Dehnung der Zellmembran, Wärme und Inhalationsanästhetika.
K2P-Kanäle sind potenziell hoch interessante Zielproteine für Pharmaka und könnten neue strategische Möglichkeiten zur Behandlung einer Reihe von Krankheiten eröffnen. Die pathophysiologisch relevanten Prozesse, bei denen K2P-Kanäle involviert sind, umfassen unter anderem Neuroprotektion, Inhalationsanästhesie, Atmungsregulation, Nociception, Epilepsie, kardiale Arrhythmien, renale Störungen des Salz-Wasserhaushalts, pulmonale Hypertonie, Zellproliferation und Krebsentstehung sowie endokrine Störungen.
Das Ziel der Forschergruppe ist, die in Deutschland auf dem Gebiet der K2P-Kanäle profiliertesten Arbeitsgruppen zu einem gemeinsamen Projekt zusammenzuführen: die Aufklärung der Physiologie und Pathophysiologie der K2P-Kanäle sowie die darauf aufbauende Entwicklung neuer therapeutischer Strategien. Die Forschergruppe möchte
(1) zu einem besseren Verständnis der Funktion der K2P-Kanäle beitragen,
(2) Hemmstoffe der K2P-Kanäle charakterisieren und verschiedene Knockout-Mausmodelle und andere Krankheitsmodelle einsetzen,
(3) ein Poren-Homologiemodell konstruieren, das das rationale Design neuer spezifischer Hemmstoffe für K2P-Kanäle erleichtert,
(4) die Translation von neuen Ergebnissen der Grundlagenforschung in die Entwicklung neuer therapeutischer Optionen fördern und
(5) der Ausbildung des wissenschaftlichen Nachwuchses dienen, indem sie junge Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler an den gemeinsamen Projekten der beteiligten Arbeitsgruppen teilhaben lässt.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Internationaler Bezug: Dänemark

Projekte

• Bedeutung von TASK-Kanälen für die Funktion der Nebennierenrinde und für die Regulation der Atmung (Antragsteller Warth, Richard )
• Die Mechanismen der rezeptorabhängigen Regulation von TASK- und TREK-Kanälen. (Antragsteller Oliver, Dominik )
• Funktion und Signaltransduktion von TASK-1 und TREK-1 Kanälen im Herz-Kreislauf-System. (Antragsteller Daut, Jürgen )
• Genetische Variation in kardialen K2P-Kanalgenen und Arrhythmieformen (Antragsteller Schulze-Bahr, Eric )
• K2P-Kanäle - vom Molekül zur Physiologie und Pathophysiologie (Antragsteller Daut, Jürgen )
• Mechanismen der Regulation des intrazellulären Transports von TASK-1 und TASK-3 (Antragstellerin Schwappach-Pignataro, Blanche )
• Mechanistisch/strukturelle Aufklärung der Regulationsmechanismen in K2P-Kanälen (Antragsteller Baukrowitz, Thomas )
• Modulation, Funktion und neuroprotektives Potential von TASK- und TRESK-Kanälen im zentralen Nervensystem (Antragsteller Budde, Thomas ;  Meuth, Sven G. )
• Physiologische und pathophysiologische Bedeutung vaskulärer K²P-Kanäle (Antragsteller Köhler, Ralf )
• TASK Kanäle im Herzen und deren extrazelluläre Poren-Struktur (Antragsteller Decher, Ph.D., Niels )

• Sprecher: Professor Dr. Jürgen Daut