Glukokortikoid-Rezeptor und PPARgamma-Mediierte Genmodulation Endotoxinaktivierter Monozyten und der Kontaktallergie in vivo

• Antragsteller: Dr. Rainer Spanbroek
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie
• Förderung: Förderung von 2008 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 77329660

Chronisch-entzündliche Erkrankungen werden trotz starker Nebenwirkungen mit Glukokortikoiden (GC) behandelt. Um nebenwirkungsarme Therapien zu entwickeln, ist ein Verständnis der molekularen Mechanismen sowie der Zielzellen notwendig. Eigene Vorarbeiten identifizierten myeloide Zellen in Sepsis- und Kontaktallergiemodellen als Zielzellen der Therapie. Molekulare Untersuchungen zum Einfluss von GC auf Blutmonozyten beschränkten sich bislang weitgehend auf in vitro Modelle. In der Maus sind kürzlich molekulare Marker etabliert worden, mit denen zwei Monozytensubpopulationen identifiziert werden können. Die Rolle dieser Monozytensubpopulationen in Entzündungsprozessen ist Gegenstand intensiver Forschung. Wir wollen den Einfluss von GC auf Monozytensubpopulationen in vivo molekular untersuchen. Zusätzlich möchten wir bestimmen, ob in Blutmonozyten in vivo – ähnlich wie in Makrophagen in vitro - eine synergistische Wirkung von GC und Proliferativen Peroxisomen Aktivator Rezeptor Gamma (PPARγ) Agonisten besteht und dadurch die Verwendung geringerer Mengen an GC in entzündlichen Erkrankungen ermöglicht wird. Zur Identifikation der Zielzellen werden wir Monozytensubpopulationen in Entzündungsmodellen spezifisch depletieren und markieren sowie das Genexpressionsmuster in Antwort auf GR- und PPARγ Agonisten bestimmen. Durch diese Untersuchungen sollen erstmals Blutmonozyten in vivo nach Applikation von GC und PPARγ Agonisten auf molekularer und physiologischer Ebene analysiert werden. Wir sind der Auffassung, dass dadurch ein bedeutender Beitrag zur Biologie der Monozyten geleistet werden kann und Grundlagen für verbesserte entzündungshemmende Therapien geschaffen werden können. Abkürzungen: DC, dendritische Zelle; Dex, Dexamethason; FMB, fluorescent microbeads; GC, Glukokortikoid; GFP, green fluorescent protein; GR, Glukokortikoidrezeptor; GRE, glucocorticoid responsive elements; Ox, Oxalon; PPARγ, peroxisome proliferator-activated receptor γ; PPRE, peroxisome proliferator response elements; QRT-PCR, quantitative reverse transcription polymerase chain reaction; Rosi, Rosiglitazone; TLR, toll-like receptor; Wt, Wildtyp C57BL/6J Mäuse;

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Person: Professor Dr. Jan Tuckermann