Inhibition of Programmed Cell Death by Cytomegalovirus
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Der programmierte Zelltod spielt eine wichtige Rolle als intrinsischer zellulärer Abwehrmechanismus gegen Virusinfektionen. Das murine Cytomegalovirus (MCMV) verfügt über mindestens vier Proteine, mit denen es den programmierten Zelltod hemmen kann: Die viralen Proteine m38.5/vMIA und m41.1/vIBO verhindern Apoptose, indem sie spezifisch die pro-apoptotischen zellulären Proteine Bax bzw. Bak in der äußeren Mitochondrienmembran hemmen. Die Virusproteine M36/vICA und M45/vIRA hingegen blockieren Apoptose und Nekroptose, die über sogenannte Todesrezeptoren ausgelöst wird, indem sie die Aktivierung von Caspase-8 bzw. die Signalübertragung zwischen RIP1 und RIP3 hemmen. Im Rahmen dieses Projektes wurde der Bak-spezifische Apoptose-Inhibitor vIBO entdeckt und seine Funktion in vitro und in vivo aufgeklärt. Darüber hinaus wurde der Synergismus von vIBO mit dem Bax-spezifischen Inhibitor vMIA analysiert. Vergleichende Untersuchungen wurden zwischen den mitochondrialen Apoptose-Inhibitoren des MCMV und des humanen Cytomegalovirus (HCMV) sowie den Bcl-2-Homologen des Kaposi- Sarkom-assoziierten Herpesvirus (KSHV) und anderer γ2-Herpesviren deckten funktionelle Ähnlichkeiten, aber auch relevante Unterschiede auf. Eine zentrale Aufgabe der mitochondrialen Apoptose-Inhibitoren ist die Verhinderung des vorzeitigen Zelltods durch die DNA-Schadensantwort (DDR). Untersuchungen an verschiedenen HCMV-Stämmen zeigten, dass das Virus eine Folge der DDR, nämlich die Aktivierung der Caspase-2, verhindern kann. Mithilfe eines HCMV-Stamms, dem diese Funktion fehlt, konnte der Mechanismus der Caspase-2- Aktivierung aufgeklärt werden. Außerdem konnten wir zeigen, dass der virale Nekroptose-Inhibitor M45/vIRA über eine wichtige zusätzliche Funktion verfügt: Er hemmt die Entzündungskaskade, indem es das zentrale Regulator-Protein NEMO der Autophagie zuführt. Ein neuartiger Mechanismus, der dieser Funktion zugrunde liegt, konnte im Rahmen dieses Projekts aufgeklärt werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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