Atxn2-CAG100-Knock-In Model for Spinocerebellar Ataxia Type 2
Molecular Biology and Physiology of Neurons and Glial Cells
Final Report Abstract
Als wichtigster Fortschritt konnte das maximal authentische Tiermodell generiert werden für die erblichen neurodegenerativen Krankheiten "Spinocerebelläre Ataxie Typ 2" und "Amyotrophe Lateral-Sklerose Typ 13", nämlich die Atxn2-CAG100-KIN Maus. Zu Patienten analoge Befunde in der Maus fanden sich hinsichtlich der zeitlichen Dynamik bei motorischen Defiziten, der räumlichen Verteilung der Degeneration, der neurochemischen Befunde in bildgebenden Analysen, und der veränderten molekularen Signalwege. Die Krankheits-Progression geht einher mit dem Verklumpen mehrerer RNA-bindender Proteine, wobei die Proteine TDP-43/PABPC1 innerhalb von zytosolischen "stress granules" besonders in den betroffenen Motoneuronen hervorstechen, aber nicht in den betroffenen Purkinje-Neuronen. Dort wiederum steht anscheinend das Eiweiß ATXN2L im Vordergrund, was wir für Embryonalentwicklung und neuronales Wachstum ähnlich wichtig fanden wie TDP-43. Durch diese RNA-Störungen sind besonders der Fettstoffwechsel zu Cholesterin und zu Azetyl-CoA fortschreitend gehemmt, wofür eine Verminderung der Enzyme ELOVL, DHCR24 und NAT8L wichtige Rollen spielen. Zudem zeigt sich eine reduzierte Erregbarkeit der Nervenzellen auf der Basis veränderter Ca2+-Homöostase; insbesondere Marker der Glutamat-ergen Synapsen gehen schon im Frühstadium der Krankheit verloren. Unter Ca2+-Stress durch Thapsigargin lässt sich die Pathologie auch in Zellkultur auslösen. Von uns und Kollegen in USA wurde im Mausmodell gezeigt, dass SCA2/ALS-Neurodegeneration massiv gebremst werden kann, wenn die Bildung des Krankheitsproteins ATXN2 durch "antisense-oligonucleotides" verhindert wird. Um diesen innovativen vielversprechenden Therapieansatz weiter zu optimieren, wurden wir von zwei Pharma-Firmen um Nutzung unseres Mausmodells gebeten. Als Überraschung zeigten sich im Projektverlauf wenig Anhaltspunkte, dass die gestörten "stress granule"-Interaktionen eine starke Wirkung auf wenige spezifische RNAs hätten, stattdessen fanden sich schwache Wirkungen auf eine Vielzahl von RNAs, deren Charakterisierung und Summeneffekte weiter untersucht werden. Zudem waren wir überrascht, dass das Fehlen von ATXN2L gegensätzliche Effekte hat auf Wachstum in der Maus als das Fehlen von ATXN2, und noch viel stärkere Effekte. Unter den Patienten (und Pharma-Firmen) wird das Potential der innovativen neuroprotektiven Therapie durch "antisense oligonucleotides" nach 3 Artikeln dazu in der Zeitschrift "Nature" mit enormem Interesse aufgenommen. Zu diesem Thema wurde deshalb auch ein Übersichtsartikel in der Zeitschrift "Trends of Neurosciences" verfasst.
Publications
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Sen NE, Canet-Pons J, Halbach MV, Arsovic A, Pilatus U, Chae WH, Kaya ZE, Seidel K, Rollmann E, Mittelbronn M, Meierhofer D, De Zeeuw CI, Bosman LWJ, Gispert S, Auburger G
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Sen NE, Arsovic A, Meierhofer D, Brodesser S, Seifried C, Canet-Pons J, Kaya ZE, Halbach MV, Gispert S, Sandhoff K, Auburger G
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